阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷治療輕中度急性腦梗死

黃玉雕 王東升 傘勇智 劉瑩瑩 徐 陽 羅德欣

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 大慶 163316

目前，腦血管疾病是人類的第三大致死病因，其中腦梗死約占腦血管疾病的70%。動(dòng)脈粥樣硬化及狹窄繼發(fā)血小板活化和血栓形成是導(dǎo)致腦梗死的主要病理機(jī)制。大量研究顯示，他汀類藥物具有神經(jīng)保護(hù)作用，其作用包括調(diào)脂、抗氧化、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗血小板聚集和血栓形成及穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等[1-2]。另有研究顯示，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合組成雙聯(lián)抗血小板治療具有抑制血小板的聚集和抗血管動(dòng)脈粥樣硬化功能。腦梗死急性期使用他汀類藥物具有降低病死率和改善神經(jīng)缺損作用，同時(shí)與應(yīng)用時(shí)間負(fù)相關(guān)和劑量正相關(guān)[3]。本研究分析阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷治療輕中度急性腦梗死的臨床療效及安全性。

1 資料和方法

1．1研究對(duì)象經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，收集2015-06—2016-06哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院輕中度急性腦梗死(NIHSS≤13分)住院患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80 歲；(2)符合2014中國急性缺血性腦卒中診療指南中關(guān)于缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(3)入院時(shí)頭顱CT排除腦出血；(4)發(fā)病時(shí)間>6 h不符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)的輕中度急性腦梗死患者；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)診治前1周內(nèi)口服過他汀類藥物、氯吡格雷或阿司匹林者；(2)對(duì)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑不耐受或過敏者；同時(shí)對(duì)阿托伐他汀、硫酸氫氯吡格雷及阿司匹林有禁忌證者；(3)出血性腦梗死、大面積腦梗死或NIHSS>13分者；(4)對(duì)抗凝藥物治療使用有禁忌證者(惡性高血壓、半年內(nèi)有顱腦外傷或手術(shù)者、有家族或個(gè)人出血史患者等)；(5)嚴(yán)重腎功能不全(血清肌酐值177 μmol/L)、肝硬化、慢性肝病、活動(dòng)性肝病或肝功能不全(谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶>3 倍正常參考值上限)者；(6)已診斷肌病或肌酸激酶大于正常參考值上限3倍者；(7)嚴(yán)重心律失常、近期重大創(chuàng)傷或大手術(shù)史、風(fēng)濕性心臟病、危重全身感染、惡性腫瘤及自身免疫性疾病者等；(8)妊娠及哺乳的育齡婦女；(9)拒絕簽署知情同意書者。

1．2分組及給藥采用亂數(shù)表法對(duì)篩選出的輕中度急性腦梗死患者完全隨機(jī)分組為阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷治療組(觀察組)、阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷治療組(對(duì)照1組)及阿司匹林或氯吡格雷治療組(對(duì)照2組)各40例，根據(jù)入院的前后順序獲得受試者標(biāo)號(hào)并入選。其中觀察組40例，男19 例，女21例，年齡35～73(61.5±8.7)歲；對(duì)照1組40例，男22 例，女18例，年齡39～75(60.2±9.4)歲；對(duì)照2組40例，男23例，女17例，年齡36～71(60.8±10.1)歲。各組一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。觀察組給予阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥公司)20 mg/d+拜阿司匹林(拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥有限公司)100 mg/d+氯吡格雷[波立維，賽諾菲(杭州)制藥有限公司]75 mg/d，對(duì)照1組給予阿托伐他汀20 mg/d+拜阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg/d，對(duì)照2組給予拜阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg/d，療程21 d。

1．3觀察指標(biāo)所有患者入院后立即查血常規(guī)、肝腎功、凝血、肌酶等，次日空腹抽取肘靜脈血3～5 mL，注入含枸櫞酸鈉抗凝管內(nèi)，分離血清后檢測(cè)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。治療前后對(duì)比各組治療前與治療后的NIHSS 評(píng)分、生活自理量表評(píng)分(ADL)、改良Rankin量表評(píng)分(mRS)、hs-CRP、血脂及不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中NIHSS 評(píng)分、ADL及mRS采用盲評(píng)，評(píng)估醫(yī)師均經(jīng)過量表標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)且不直接參與臨床試驗(yàn)。治療后評(píng)估臨床惡化方法以NIHSS評(píng)分增加≥4為標(biāo)準(zhǔn)[5]。觀察不良反應(yīng)，包括出血、消化道反應(yīng)、哮喘、過敏、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸激酶升高、肌痛及肌肉溶解等。

2 結(jié)果

2．1治療結(jié)果對(duì)比

2．1．1 3組治療前后血脂及hs-CRP比較：治療后各組患者的TC、TG、LDL-C及hs-CRP均有所下降，觀察組和對(duì)照1組TC、TG、LDL-C及hs-CRP與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照2組hs-CRP與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組及對(duì)照1組TC、TG、LDL-C及hs-CRP與對(duì)照2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組治療前后TC、TG、LDL-C及hs-CRP對(duì)比

注：與同組治療前相比，*P<0.05，與對(duì)照2組相比，#P<0.05

2．1．2 3組治療前后NIHSS、ADL及mRS評(píng)分比較：治療后各組患者的NIHSS、ADL及mRS評(píng)分與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組及對(duì)照1組NIHSS及ADL與對(duì)照2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組mRS與對(duì)照2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后NIHSS、ADL及mRS評(píng)分對(duì)比分)

注：與同組治療前相比，*P<0.05，與對(duì)照2相比，#P<0.05

2．2臨床惡化結(jié)果及不良反應(yīng)發(fā)生情況3組出現(xiàn)NIHSS評(píng)分增加≥4分者分別為5例、7例及14例，其中觀察組及對(duì)照1組與對(duì)照2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組發(fā)生出血性事件5例，其中觀察組中牙齦出血2例及皮下組織出血1例，對(duì)照1、2組牙齦出血各1例。3組均未發(fā)生消化道大出血和顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，以及肝功能異常、凝血功能障礙、哮喘、肌酶異常及肌肉溶解等其他不良反應(yīng)。

3 討論

AHA/ASA 2013年急性卒中指南指出：缺血性卒中早期對(duì)于已使用阿托伐他汀的患者應(yīng)繼續(xù)使用。作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔A還原酶抑制劑的阿托伐他汀具有降脂、抗氧化、抗炎、抗血栓、穩(wěn)定斑塊及改善血管內(nèi)皮功能等作用。目前其在臨床上為主要的防治心腦血管疾病的藥物，具有很好的腦保護(hù)作用，研究顯示阿托伐他汀在早期缺血性卒中中的抗氧化、抗炎及抗血栓等作用優(yōu)于降脂作用[6-8]。其在急性期腦卒中中的神經(jīng)保護(hù)作用與其可上調(diào)一氧化氮合酶表達(dá)、降低促炎癥細(xì)胞因子及降低黏附分子表達(dá)相關(guān)，從而發(fā)揮改善血管內(nèi)皮功能、減少血栓形成和增加組織纖溶酶原激活物表達(dá)等多效性作用來保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞[9]。臨床研究提示應(yīng)用他汀類藥物的臨床效果具有劑量依賴性，強(qiáng)化他汀治療急性腦梗死可有效減少梗死面積及顯著改善患者的預(yù)后及結(jié)局，從而提高生存率[10-12]。

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷應(yīng)用于急性腦梗死具有正面的協(xié)同作用[13-15]，其中阿司匹林治療急性腦梗死是臨床上唯一有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)抗血小板聚集藥物[16]。研究顯示，雙聯(lián)抗血小板與單抗治療急性腦梗死相比可降低3個(gè)月內(nèi)的再發(fā)率，6個(gè)月后的臨床預(yù)后顯著提高。

大量臨床試驗(yàn)表明，血小板聚集和活化對(duì)于急性腦梗死病理生理過程中起重要作用[17-19]。研究資料顯示，對(duì)于罹患輕型腦梗死患者在3個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)及進(jìn)展率均大于20%，所以抗血小板聚集及降脂治療之于急性腦梗死的治療措施均非常關(guān)鍵[20]。資料顯示，在降低腦梗死風(fēng)險(xiǎn)、減緩動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的發(fā)展及降低腦梗死復(fù)發(fā)等方面他汀類藥物在諸多調(diào)脂的治療的藥物中效果顯著。本文強(qiáng)調(diào)阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷治療輕中度急性腦梗死的臨床療效及安全性。觀察收集使用上述藥物后，治療前與治療后的NIHSS 評(píng)分、生活自理量表評(píng)分(ADL)、改良Rankin量表評(píng)分(mRS)、hs-CRP、血脂及不良反應(yīng)發(fā)生情況。本研究顯示，他汀類藥物的降脂作用與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清hs-CRP可作為缺血性血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，本研究中觀察組及對(duì)照1組hs-CRP顯著下降，同時(shí)聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷具有協(xié)同抗氧化應(yīng)激及抗炎癥反應(yīng)作用。臨床療效方面，各組NIHSS、ADL及mRS評(píng)分與治療前相比顯著改善，其中觀察組優(yōu)勢(shì)明顯。另外，聯(lián)合用藥可改善輕中度急性腦梗死患者預(yù)后，早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率明顯降低。本研究還顯示，雙抗聯(lián)合阿托伐他汀不增加嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，同時(shí)未出現(xiàn)肝功能異常、凝血功能障礙、哮喘、肌酶異常及肌肉溶解等其他不良反應(yīng)。遠(yuǎn)期療效及安全性需大樣本及長期隨訪進(jìn)一步研究。

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(收稿2017-04-04 修回2017-11-01)