葉酸輔助治療對(duì)H型高血壓患者同型半胱氨酸水平及腦卒中發(fā)病率的影響

趙寶華，張碩銳，李長明，陳素敏，霍 超，張仲全

（河北省廊坊市永清縣人民醫(yī)院，河北 廊坊 065699）

H型高血壓是指患者在血壓異常升高時(shí)伴有血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，從而增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前，我國75%以上的高血壓患者屬H型高血壓，嚴(yán)重威脅患者的生命健康和生活質(zhì)量[2]。Hcy是人體內(nèi)含量甚微的一種蛋氨酸代謝中間產(chǎn)物，被認(rèn)為是腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素之一，可通過參與多種途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和正常凝血機(jī)制，促使血栓生成，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、腦卒中等病理生理過程[3]。因此，不少臨床醫(yī)生主張?jiān)诔Ｒ?guī)降壓治療的同時(shí)，對(duì)H型高血壓還要進(jìn)行降血漿Hcy水平治療，以降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。國外有研究指出，增加葉酸的攝入量可直接或間接降低Hcy水平，從而降低腦卒中的發(fā)生率[5]。但目前臨床關(guān)于葉酸補(bǔ)充治療H型高血壓尚未形成統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。本研究中探討了H型高血壓患者接受葉酸補(bǔ)充治療的臨床效果及腦卒中和心肌梗死的發(fā)病率，為葉酸輔助治療提供可靠的臨床支持。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床診斷確診，符合《2010年中國高血壓防治指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；血漿Hcy水平大于10 μmol／L；本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中、心肌梗死病史；繼發(fā)性高血壓；肝、肺、腎、心重要器官功能障礙。

病例選擇與分組：選取我院2012年4月至2015年4月收治的H型高血壓患者206例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各103例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行常規(guī)降壓治療，口服厄貝沙坦片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100164，規(guī)格為每片 75 mg），每次 150 mg，每日 1次；或苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950224，規(guī)格為每片 5 mg），每次 5 mg，每日 1 次。觀察組患者在此基礎(chǔ)上同時(shí)加用葉酸片（廣東三才石岐制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023240，規(guī)格為每片5 mg），每次5 mg，每日1次。所有患者均進(jìn)行生活方式、運(yùn)動(dòng)及飲食習(xí)慣調(diào)整，常規(guī)健康宣教，療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

血漿Hcy水平：采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，置入四乙酸乙二胺(EDTA)抗凝管中離心10 min，離心速率為3 000 r／min，然后將其放入-70℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定。

白細(xì)胞介素6（IL-6）及血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平：采用ELISA法檢測。ELISA試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

血壓水平：所有受試者于上午8：00～9：00測量3次坐位血壓，取平均值，統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前后的舒張壓和收縮壓。

腦卒中、心肌梗死發(fā)生率：治療后隨訪12個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組患者腦卒中及心肌梗死發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用配對(duì)樣本 t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用2檢驗(yàn)。以 α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。

表1 兩組患者一般資料比較（n=103）

表2 兩組患者血漿Hcy，IL-6，CRP水平及血壓變化比較（±s，n=103）

表2 兩組患者血漿Hcy，IL-6，CRP水平及血壓變化比較（±s，n=103）

注：與對(duì)照組治療后比較， P ＜0.05。

收縮壓(m m H g)1 5 3.4 ± 1 1.5 1 3 5.6 ± 7.9 1 2.9 4 8 0.0 0 0 1 5 3.8 ± 1 1.7 1 3 2.1 ± 8.2 1 5.4 1 4 0.0 0 0組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值H c y（ m o l／L）2 0.4 ± 3.1 1 8.5 ± 3.8 3.9 3 2 0.0 0 0 2 1.2 ± 3.3 1 0.3 ± 1.2 3 1.5 0 4 0.0 0 0 I L-6(n g／L)1 5.4 ± 1.8 1 0.6 ± 0.8 2 4.7 3 1 0.0 0 0 1 5.5 ± 1.9 8.1 ± 0.9 3 5.7 2 2 0.0 0 0 C R P(m g／L)6.5 ± 2.8 4.9 ± 0.9 5.5 2 1 0.0 0 0 6.4 ± 2.7 3.1 ± 0.8 1 1.8 9 3 0.0 0 0舒張壓(m m H g)9 8.9 ± 1 0.5 8 3.4 ± 3.7 1 4.1 3 0 0.0 0 0 9 8.8 ± 1 1.1 8 1.1 ± 2.8 1 5.6 9 2 0.0 0 0

表3 兩組患者腦卒中及心肌梗死發(fā)生情況比較[例(%)，n=103]

3 討論

Hcy是機(jī)體中蛋氨酸代謝中的中間產(chǎn)物，若Hcy的代謝途徑受阻，即會(huì)出現(xiàn)高Hcy血癥。正常人體中的血漿Hcy水平低于10 μmol／L，如血漿Hcy水平高于此界值則屬高Hcy血癥。臨床將伴高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓患者定義為H型高血壓。高Hcy水平可引發(fā)多種疾病，關(guān)于Hcy水平與多種疾病的相關(guān)性研究也越來越受到關(guān)注。大量研究結(jié)果表明，Hcy與腎功能疾病、妊娠并發(fā)癥、神經(jīng)和血管退行性疾病、癌癥等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[7]。H型高血壓患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單純原發(fā)性高血壓患者，高Hcy水平是引發(fā)腦卒中的重要因素[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組Hcy水平顯著下降，明顯低于治療前且顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；隨訪12個(gè)月期間，觀察組腦卒中的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示降血漿Hcy治療可顯著降低腦卒中的發(fā)生率。其作用機(jī)制可能為：1）Hcy能產(chǎn)生氧化應(yīng)激作用，并通過該作用機(jī)制引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而激活致炎因子，誘導(dǎo)細(xì)胞加速凋亡，同時(shí)Hcy還能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌活性物質(zhì)，從而增加血管緊張度、改變血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性。因此可推斷高Hcy是導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞紊亂、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及不穩(wěn)定斑塊和血栓形成的病理生理基礎(chǔ)。2）Hcy能刺激單核細(xì)胞釋放大量血漿IL-6，而IL-6能誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP及纖維蛋白原，其是機(jī)體中凝血機(jī)制和促炎性反應(yīng)的重要因子。有研究顯示，高血漿Hcy水平患者的IL-6和CRP顯著升高[10-11]。同時(shí)，Hcy能增加內(nèi)皮細(xì)胞促凝血物質(zhì)的活性，從而導(dǎo)致抗凝活性下降，血小板黏附和聚集加強(qiáng)，促進(jìn)血栓形成。Hcy通過抑制抗凝、激活血小板黏附等作用而加速了血栓及動(dòng)脈粥樣硬化的形成。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的IL-6和CRP水平顯著下降，明顯低于對(duì)照組，說明降血漿Hcy治療在顯著降低血漿Hcy水平的同時(shí)，也有效抑制了機(jī)體的炎性反應(yīng)及凝血功能，進(jìn)一步證實(shí)了上述推斷的合理性。

對(duì)于H型高血壓患者，常規(guī)降壓藥物治療均可取得確切的降壓效果[12-13]，如同時(shí)應(yīng)用葉酸進(jìn)行降血漿Hcy治療，并輔以規(guī)范的飲食習(xí)慣及生活方式，則可大大降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后隨訪期間心肌梗死的發(fā)生率基本相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明降血漿Hcy治療對(duì)預(yù)防心血管意外事件的發(fā)生并無顯著作用。還有研究顯示，對(duì)H型高血壓患者進(jìn)行降Hcy治療，不但對(duì)預(yù)防腦卒中有重要作用，而且對(duì)防止出現(xiàn)短暫性腦缺血、進(jìn)展性腦梗死再梗死、血流動(dòng)力學(xué)改變、側(cè)支循環(huán)缺乏等有積極意義[15-16]。

本研究旨在探討降血漿Hcy對(duì)H型高血壓患者腦卒中的預(yù)防機(jī)制，故在病例選擇上僅限于原發(fā)性高血壓伴高Hcy且無腦卒中史者。因此，關(guān)于降血漿Hcy治療對(duì)H型高血壓患者發(fā)生短暫性腦缺血和進(jìn)展性腦梗死再梗死等的預(yù)防作用，還需加大樣本試驗(yàn)。

綜上所述，降血漿 Hcy治療對(duì)有效降低H型高血壓患者的Hcy水平和減小腦卒中風(fēng)險(xiǎn)有重要作用，值得臨床推廣。

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