心房鈉尿肽在毛細支氣管炎中作用的研究進展

張雪靜，吳福玲

(濱州醫學院附屬醫院，山東濱州 256600)

毛細支氣管炎是以呼吸道阻塞為特征的下呼吸道感染性疾病，呼吸道合胞病毒(RSV) 為其最常見的病原體[1]，炎癥反應及氣道高反應性為其病理基礎，目前尚無特異性治療手段[2]。有研究表明，毛細支氣管炎是1歲以下嬰幼兒住院的主要原因之一[3,4]。心房鈉尿肽(ANP)是利鈉肽家族的重要成員，對心臟、腎臟、肺臟等多種器官具有調控作用，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的抑制為其經典調控通路[5]。近年研究發現，ANP可能參與毛細支氣管炎的發生、發展。本文就ANP在毛細支氣管炎發生、發展中作用的作一綜述。

1 ANP概述

ANP是一種多功能血管活性肽，具有較強的擴血管、利鈉、利尿等作用。ANP包含2個半胱氨酸殘基，能通過二硫鍵產生特征性的環狀結構，此結構是ANP發揮生物活性所必需的。ANP主要通過其作用受體利鈉肽受體A(NPRA)發揮生物學活性。NPRA為膜受體，與鳥苷酸環化酶(GC)耦聯后被激活，可增加環鳥苷酸(cGMP)的分泌，活化依賴cGMP的蛋白激酶G(PKG)，啟動離子轉運機制以及活化特殊的轉錄因子，從而影響細胞生長、增殖、凋亡等一系列的細胞活動[6]。ANP可通過與利鈉肽受體C(NPRC)結合被清除。

ANP及其作用受體NPRA、清除受體NPRC廣泛分布于氣管及肺泡上皮細胞、胎兒的肺動脈和肺靜脈等肺組織結構中，大量降解的ANP中性肽鏈內切酶在肺組織勻漿中被檢測到。此外，有研究表明肺臟也是合成ANP的重要器官[7～9]。以上研究可知，肺臟不僅是合成ANP的器官，也是ANP發揮作用的靶器官，肺臟自身擁有完善的ANP平衡體系，而不完全依賴于循環中的ANP。ANP在肺部具有重要的生理作用，如加重支氣管炎癥反應、促進支氣管黏液分泌及減輕氣道高反應性等[10]。

2 ANP在毛細支氣管炎發生、發展中的作用

既往ANP在呼吸系統疾病方面的研究主要集中在舒張支氣管、擴張血管、改變滲透壓和產生表面活性物質等方面。但目前研究發現，ANP在毛細支氣管炎免疫、氣道炎癥及氣道高反應性方面也可能起著關鍵作用。

2.1 細胞免疫調節作用 CD4+T淋巴細胞是細胞免疫的重要細胞，胸腺是T細胞產生的場所，在免疫系統中發揮重要作用。胸腺可表達ANP、NPRA、NPRC，ANP能夠抑制胸腺細胞的增殖和分化[11]。最近研究發現，ANP能促進Th2類細胞炎癥因子分泌，提示ANP可能作用于CD4+T細胞在機體免疫中發揮重要的調節作用[12]。

Th1細胞、Th2細胞是CD4+T細胞的重要亞群，Th1/Th2比例失衡是毛細支氣管發病的主要原因[13]。大量研究顯示，毛細支氣管炎的發病機制包括夸大的免疫反應和病毒復制對細胞的直接損傷兩個方面，Th1細胞和Th2細胞對病毒的抗原刺激反應、誘發趨化因子和細胞因子的相對平衡決定了毛細支氣管炎的嚴重程度[14,15]。ANP通過激活ANP/NPRA信號途徑加劇Th1/Th2比例失衡[6]。Ma等[16]用卵蛋白(OVA)對哮喘小鼠造模發現，其肺組織NPRA表達顯著高于對照組，對支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢測發現Th1細胞因子IFN-γ水平降低，Th2細胞因子IL-4水平升高；在OVA激發后用ANP處理的小鼠模型中，氣道炎癥更加明顯，HE切片顯示炎性浸潤加重，管腔阻塞更加明顯，BALF中IL-4水平顯著增高。這些研究顯示，ANP可以直接促進Th2細胞的分泌，減少Th1細胞的分泌。

Th17細胞是最近發現的CD4+T細胞的重要亞群，可分泌IL-17、IL-6和IL-23等因子，在機體免疫應答中具有重要作用，可誘導粒細胞、巨噬細胞迅速募集和活化，刺激上皮細胞，參與組織損傷的誘導[17]。大量研究證實，Th17/IL-17在毛細支氣管炎尤其是中重度毛細支氣管炎的發病中扮演重要角色[18～20]。ANP可抑制細胞外信號調節激酶1/2及核因子κB的活化及AP-1的表達，核因子κB能夠調節多種炎癥因子的表達，如IL-9、IL-23等，而IL-9是促進Th17細胞分化的重要因子，IL-23是擴增Th17細胞重要因子[21]。另有研究發現，ANP與NPRA耦聯后通過激活PKG和PI3K-Akt途徑抑制STAT3活化，從而影響RORγt和BATF(Th17分化的兩個關鍵因子)的表達，表明ANP參與Th17細胞極化的調控[22]。上述研究證實，ANP可通過調控Th17細胞及其相關因子的表達促進毛細支氣管炎的致炎過程。

2.2 加劇氣道炎癥反應 ANP信號在氣道上皮中高表達。在肺臟免疫調節方面，ANP不僅可誘導支氣管舒張，還可引起促炎因子升高[23]。有研究發現，NPRA基因缺失的肺部感染小鼠肺組織的嗜酸粒細胞、淋巴細胞浸潤及黏液產生均減少，利用RNA干擾技術使NPRA沉默能減少Th2型細胞炎性因子的產生[24]。氣道免疫失衡即Th1/Th2比例失衡是毛細支氣管炎發病的主要機制，其中Th2細胞相關因子誘導的氣道炎癥是其重要特征，也是毛細支氣管炎病理過程形成的驅動及維持因素[25]。馬禮兵等[26]使用外源性ANP及其拮抗劑對哮喘小鼠進行干預，觀察小鼠氣道炎癥反應及其氣道局部Th2細胞應答的變化情況，發現ANP可以明顯提升BALF及肺組織勻漿中Th2型細胞因子的分泌，而提前使用ANP受體拮抗劑后其效應基本消失，提示ANP可能通過促進Th2型細胞應答從而加劇氣道炎癥反應。

2.3 抑制氣道高反應性 氣道高反應性在毛細支氣管炎發病過程中具有重要作用[27]。大量研究證實，經鼻吸入或靜脈輸注ANP可減輕氣道高反應性，此與其促進氣道炎癥反應的效應并不一致。這可能與ANP能夠介導效應細胞釋放NO，從而舒張支氣管有關，也可能與ANP直接作用與氣道平滑肌，降低平滑肌細胞內Ca2+水平，使氣道平滑肌松弛有關[28]。在OVA激發小鼠后經鼻滴入ANP處理，在結束末次激發試驗24 h，利用肺功能儀檢測AHR的常用指標(氣道阻力和動態肺順應性)，結果發現，與哮喘組相比，ANP組氣道高反應性明顯降低[26]。提示ANP在促進毛細支氣管炎氣道炎癥的同時還可緩解氣道高反應，可能與ANP對氣道炎癥和氣道高反應性具有不同的效應機制有關[6]。

綜上所述，ANP在毛細支氣管炎中的作用“錯綜復雜”。一方面ANP可通過ANP/NPRA途徑作用于免疫細胞，加劇氣道炎癥，促進毛細支氣管炎的發病；另一方面，ANP可舒張支氣管、減輕氣道高反應性，又對毛細支氣管炎有治療作用。其效果不同的機制可能與作用通路不一致有關。抑制NPRA的表達或阻斷NPRA信號途徑有望為毛細支氣管炎提供一種特異性治療方法。

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