成纖維細(xì)胞生長因子的代謝作用研究進(jìn)展

竇易銘，白潔，李光明

(1天津市東麗區(qū)東麗醫(yī)院，天津 300300；2天津醫(yī)科大學(xué))

成纖維細(xì)胞生長子(FGF)是20多個(gè)成員組成的一類細(xì)胞因子家族，由中胚層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞發(fā)育而來，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、機(jī)體發(fā)育、血管增生、創(chuàng)傷修復(fù)、代謝調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性功能，因能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖而得名[1～4]。FGF15尚未在人體證明其存在，而FGF19在小鼠體內(nèi)尚未被發(fā)現(xiàn)。有明確證據(jù)表明，小鼠標(biāo)記的FGF15和人源FGF19是直系同源蛋白質(zhì)[5]。雖然一些FGFs(FGF11-14)是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子，但大部分是以自分泌或旁分泌的方式，以硫酸乙酰肝素多糖蛋白作為輔因子，與細(xì)胞表面的FGF受體結(jié)合發(fā)揮作用，傳遞信息[6]。相比之下，所謂的“內(nèi)分泌的FGFs”，由于缺乏硫酸乙酰肝素多糖蛋白，得以進(jìn)入體內(nèi)血液循環(huán)，與激素發(fā)揮作用的方式類似[7]，F(xiàn)GF15/19、FGF21、FGF23、FGF1等因在代謝調(diào)節(jié)方面的作用，正受到越來越多的關(guān)注。本文就FGF的的生理、藥理學(xué)作用研究進(jìn)展情況做一綜述。

1 FGF15/19的代謝作用

1.1 生理作用 文獻(xiàn)[5]報(bào)道，F(xiàn)GF15/19主要在小腸和結(jié)腸中特異性表達(dá)。法呢醇X受體(FXR)基因作為一個(gè)直接目標(biāo)基因，被從腸腔重新吸收的膽汁酸(BA)激活發(fā)揮作用。FXR誘導(dǎo)FGF15/19進(jìn)入門靜脈循環(huán)系統(tǒng)，通過肝細(xì)胞表面的FGF受體4(FGFR4)，與跨膜蛋白βKlotho形成復(fù)合體發(fā)揮作用[8]。

研究[9]表明，F(xiàn)GF19在調(diào)節(jié)餐后血糖動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮著重要作用。第一，血清中FGF19峰值出現(xiàn)在喂食2 h后，與膽汁酸的分泌抑制出現(xiàn)時(shí)間相重合。第二，個(gè)體注射膽汁酸結(jié)合樹脂和消膽胺后，由于小腸內(nèi)活化的FXR減少，導(dǎo)致血漿內(nèi)FGF19水平降低。第三，F(xiàn)GF19類似物可以抑制健康個(gè)體中的BA合成。最后要說明的是，膽汁性腹瀉就是由于FGF19水平過低，膽汁生成過量導(dǎo)致的[10]。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF15/19調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)膽汁酸動(dòng)態(tài)平衡的機(jī)制。測定人體內(nèi)FGF15的生理水平在最初的研究中有一定困難。但最近研究證明，可以通過對(duì)血漿定向質(zhì)譜測定進(jìn)行FGF15的定量測定[11]。與人源FGF19相類似的是，血漿FGF15水平變化具有晝夜節(jié)律性，其峰值與膽汁酸合成抑制出現(xiàn)的時(shí)間相同。與預(yù)測相同的是，F(xiàn)GF15敲除(FGF15-KO)小鼠主要通過缺乏其受體的小鼠(FGFR4-KO小鼠和bKlotho-KO小鼠)進(jìn)行表型復(fù)制。這類小鼠均過度表達(dá)BA合成過程中的限制酶膽固醇7α-羥化酶(Cyp7al)。這一發(fā)現(xiàn)證明，F(xiàn)GF15具有抑制肝臟中的Cyp7a1表達(dá)的作用。在分子水平下，F(xiàn)GF15/19可以逆轉(zhuǎn)錄Cyp7al啟動(dòng)子上的轉(zhuǎn)錄激活組蛋白[12]，這一過程可以通過被細(xì)胞核受體肝細(xì)胞核因子4α(HNF4α)和LRH-1誘導(dǎo)。這種效應(yīng)發(fā)生在CYP7a1的染色質(zhì)表面，但其核膜表面的小異二聚體伴侶(SHP)受體同時(shí)需要被抑制[9]。FGF15-KO小鼠也表現(xiàn)為小膽囊。除了調(diào)節(jié)BA合成外，F(xiàn)GF15也可以調(diào)節(jié)膽囊中膽汁流量，調(diào)節(jié)膽囊平滑肌使得膽囊內(nèi)中重新充滿膽汁[13]。

除去FGF15/19對(duì)于膽汁動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)，其在肝臟中也具有更廣泛的代謝調(diào)節(jié)作用。與胰島素相似，F(xiàn)GF15/19促進(jìn)蛋白和糖原合成，同時(shí)抑制糖異生。但是，與胰島素降糖作用機(jī)制有兩點(diǎn)主要的不同的，且FGF15/19主要在肝臟代謝[14]。首先，在血漿中的FGF15/19的餐后峰值出現(xiàn)在胰島素峰值之后，且波峰持續(xù)時(shí)間較長。第二，F(xiàn)GF15/19激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)在細(xì)胞內(nèi)的瀑布狀信號(hào)傳遞，而胰島素是激活磷脂酰肌醇-3激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶(P13 K/AKT)信號(hào)途徑[15]。同樣，F(xiàn)GF19代表著一種新的糖尿病治療理論，其可以繞開經(jīng)典的胰島素治療理論，在胰島素抵抗的個(gè)體中可以用于恢復(fù)其血糖，同時(shí)減少低血糖的出現(xiàn)。最初，這一理論用于研究FGF19的促有絲分裂作用[14]，但目前僅保留調(diào)節(jié)肝臟代謝能力的非腫瘤性分化的FGF19類似物正受到更多的關(guān)注[10]。

1.2 藥理學(xué)作用 在藥理學(xué)方面，F(xiàn)GF19可調(diào)節(jié)能量代謝和胰島素的敏感性。外源性FGF19注射或肝細(xì)胞超表達(dá)轉(zhuǎn)基因FGF19，可以減少小鼠飲食誘導(dǎo)性肥胖及其并發(fā)癥的出現(xiàn)。一部分原因是FGF19向大腦傳遞信息，增加能量消耗。研究[16,17]發(fā)現(xiàn)，在腦室內(nèi)注射FGF19可以增加大鼠和小鼠的能量消耗；同時(shí)導(dǎo)致遺傳性肥胖小鼠的下丘腦中ERK1/2磷酸化。但FGF15/19是否可以調(diào)節(jié)能量消耗有待商榷，因?yàn)镕GF15/19無法像一些蛋白性激素一樣輕易穿過血腦屏障發(fā)揮作用(如FGF21)。

2 FGF21的代謝作用

2.1 生理學(xué)作用 FGF21在多種器官和組織中表達(dá)，包括脂肪組織、褐色脂肪組織、肌肉、心臟、睪丸和胰腺[18]。但通過觀察發(fā)現(xiàn)，在饑餓狀態(tài)下循環(huán)中的大部分FGF21來源于肝臟[2,7]。而在具有遺傳缺陷的動(dòng)物中，對(duì)心臟特異性FGF21-Tg小鼠[2]和cold-exposed UCP1-Knockout小鼠[19]的研究，發(fā)現(xiàn)除去肝臟的其他器官也可以分泌FGF21，并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。生理狀態(tài)下，肝臟外分泌的FGF15的生理作用依然無法確定。

FGF21通過成纖維細(xì)胞生長因子1c受體(FGFR1c)與βKLOTHO形成復(fù)合物發(fā)揮作用，其中FGFR1c廣泛表達(dá)于各類器官組織[18]。因此，F(xiàn)GF21作用特異性發(fā)揮取決于βKlotho在特定細(xì)胞或組織中的特異表達(dá)[20]，包括胰腺、小腸、膽囊、肝臟、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[18]。可以確定的是，F(xiàn)GF21可以跨過血腦屏障，在中樞系統(tǒng)中傳遞信號(hào)，但可能需要其多效性的發(fā)揮[21]。而有趣的是，F(xiàn)GFR1c在肝臟中的表達(dá)相當(dāng)?shù)蚚18]，F(xiàn)GF21在肝臟中的代謝效應(yīng)是無法在單獨(dú)的肝細(xì)胞中體現(xiàn)的，這表明FGF21通過間接效應(yīng)發(fā)揮作用。

血漿內(nèi)FGF21水平會(huì)在饑餓狀態(tài)下反應(yīng)性升高，包括限制蛋白攝入[22,23]、禁食狀態(tài)[24]或生酮飲食[25]。同時(shí)，F(xiàn)GF21也是啟動(dòng)酮體生成的主要調(diào)節(jié)因子。研究表明，糖尿病患者的體內(nèi)血漿中的FGF21水平明顯高于正常人體。而長期禁食后，小鼠肝臟中的FGF21顯著表達(dá)，其主要通過過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)途徑誘導(dǎo)，而后血液循環(huán)系統(tǒng)中FGF15的水命升高，從而促進(jìn)脂肪脂解和脂肪酸的釋放，脂肪酸經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)吸收進(jìn)入肝臟轉(zhuǎn)化成酮體。同時(shí)FGF15的過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)酥松、不孕、生長抑制、生理節(jié)律紊亂等[21]。很多功能缺失實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，內(nèi)源性的FGF21可以維持饑餓狀態(tài)下的血糖水平，在恢復(fù)喂食后使小鼠加速攝取葡萄糖[26]。

2.2 藥理學(xué) 在藥理學(xué)方面，F(xiàn)GF21可以減輕體質(zhì)量，同時(shí)增加代謝效率[27]。目前，F(xiàn)GF21被認(rèn)為是一種新型肥胖治療藥物。確切的說，F(xiàn)GF21及其類似物目前在臨床上主要被認(rèn)為是一種肥胖治療和糖尿病治療藥物。而目前其作用機(jī)制尚不明確。在肥胖2型糖尿病患者中，F(xiàn)GF21可以改善代謝參數(shù)，包括體質(zhì)量、胰島素和血脂水平。FGF21顯著降低胰島素和胰島素樣生長因子，長期給藥可以延長小鼠壽命[28]。FGF21給藥的不良反應(yīng)為骨質(zhì)流失，其可抑制小鼠骨形成并刺激骨吸收。有證據(jù)表明，外源性FGF21可以提高脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的表達(dá)[21]，這就可以在分子水平上解釋，我們所觀察到的有關(guān)FGF21在能量消耗方面的某些問題(UCP1促使電子傳遞鏈解鏈和使得能量以熱量的形式釋放)。

FGF21還具有調(diào)控脂蛋白功能的作用，使脂蛋白圖譜改變，低密度脂蛋白降低，而高密度脂蛋白升高。而更值得一提的是，外源性FGF21注射到小鼠體內(nèi)后，并不會(huì)引起與胰島素相似的低血糖[29]。這是由于其所作用靶點(diǎn)和作用途徑在根本上的不同，有助新型糖尿病藥物的研發(fā)。

3 FGF23的代謝作用

FGF23在多種組織和器官中表達(dá)，包括脾臟、胸腺、心臟和肌肉。研究[30]顯示，F(xiàn)GF23在小鼠的骨骼中高表達(dá)，調(diào)節(jié)鈣磷代謝及維生素D的分泌，由成骨細(xì)胞和(或)破骨細(xì)胞分泌。與FGF15/19和FGF21不同的是，其不與βKlotho結(jié)合形成復(fù)合物傳遞信號(hào)，而是與αKlotho結(jié)合傳遞信息。而αKlotho特異性表達(dá)于腎臟[18]，包括腎單位、近端小官和刷狀緣。缺乏FGF23的小鼠會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的高磷血癥，繼而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病[31]。因此，骨源性FGF23作用于腎臟，促進(jìn)近端小管的鈣磷代謝。有證據(jù)[32]表明，F(xiàn)GF23通過調(diào)控腎臟中NaPi-2a轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)磷的代謝。與小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，人體內(nèi)FGF23的升高也伴隨高磷飲食而出現(xiàn)，也可見于慢性腎臟病，這種疾病也可導(dǎo)致人體高磷狀態(tài)。有證據(jù)表明，血漿中FGF23水平可以作為慢性血管鈣化和腎臟疾病進(jìn)展的標(biāo)志物[33]。但FGF23在腎臟疾病和鈣磷代謝疾病方面的具體作用機(jī)制尚未明確。

4 FGF1的代謝作用

FGF1作為FGF家族中最先被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，以自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用。FGF1在FGARG的控制下，在褐色脂肪組織中表達(dá)；其生理作用是在禁食或進(jìn)食狀態(tài)下維持脂肪組織基本狀態(tài)[34]。研究[12]表明，對(duì)肥胖和糖尿病小鼠進(jìn)行皮下注射重組FGF1，可以有效增加胰島素敏感性。在脂肪組織中的FGFR1是內(nèi)分泌FGF1發(fā)揮作用的主要受體。由于FGF1促有絲分裂活性最低，因而其成為新型糖尿病靶向藥物治療研究的熱點(diǎn)。

綜上所述，F(xiàn)GF19/FGF23在餐后的肝臟代謝和腎臟的鈣磷代謝平衡中發(fā)揮重要作用，其機(jī)制正逐步明確。而FGF21卻展現(xiàn)出其多樣化的一面，其作用效果更為多樣，靶器官和組織細(xì)胞相對(duì)模糊，其作用包括減輕體質(zhì)量、增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)脂肪代謝等。而FGF1作為一種糖尿病靶向藥物的研究熱點(diǎn)，正逐漸引起關(guān)注。