腦微出血的研究進(jìn)展

王愛(ài)梅，殷梅

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明650101)

腦微出血又稱點(diǎn)狀出血、腔隙性出血、靜息性腦微出血、陳舊性腦微出血，是腦小血管病最常見(jiàn)類型之一。其病因主要是由于腦小血管受損后，急性、亞急性或慢性血液滲出或含鐵血黃素沉積在血管間隙所致。磁共振檢查顯示，腦微出血在磁敏感加權(quán)成像和T2加權(quán)梯度回波序列下表現(xiàn)為直徑2～5 mm的信號(hào)缺失或低信號(hào)圓點(diǎn)狀影，周圍無(wú)水腫，T1、T2序列上不表現(xiàn)為高信號(hào)。研究顯示，人群中腦微出血的檢出率高達(dá)30%[1]，既往患有高血壓和缺血性卒中患者腦微出血的發(fā)生率高達(dá)60%，在80歲以上老年人群中的檢出率達(dá)36%[2]。但腦微出血早期不出現(xiàn)確切的臨床癥狀和體征，且常規(guī)核磁無(wú)法實(shí)現(xiàn)相關(guān)檢測(cè)，所以早年未引起學(xué)者們的關(guān)注。近年來(lái)隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，腦微出血檢出率的提高，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血與認(rèn)知功能障礙、情緒改變、腦卒中、腦梗死后出血轉(zhuǎn)化都密切相關(guān)。現(xiàn)將腦微出血的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、治療方法、預(yù)防措施等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 腦微出血的危險(xiǎn)因素

腦微出血的病因至今尚未明確，目前研究較多的危險(xiǎn)因素包括高齡、高血壓、腦淀粉樣血管病(CAA)以及一些不常見(jiàn)因素。

1.1 高齡 隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的功能均下降。高齡是許多臨床疾病的危險(xiǎn)因素，腦微出血也不例外。Hilal等[3]報(bào)道，高齡是腦微出血發(fā)生的高危預(yù)警之一，隨著年齡增加，腦微出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，這種現(xiàn)象可能是由于老年人血管硬化，彈性減低，小血管易出現(xiàn)缺血性改變使血管內(nèi)皮受損所致。

1.2 高血壓 高血壓是腦微出血的重要危險(xiǎn)因素。Lee等[4]研究表明，高血壓是腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顱內(nèi)小血管在長(zhǎng)期高血壓的影響下發(fā)生玻璃樣變，血管平滑肌被纖維組織取代，極易破裂出血形成腦微出血。Jia等[5]觀察了高血壓對(duì)腦微出血發(fā)生部位的影響，發(fā)現(xiàn)高血壓明顯增加了大腦后動(dòng)脈區(qū)域以及幕下部位的微出血風(fēng)險(xiǎn)。Liu等[6]認(rèn)為，在大腦深部和幕下區(qū)域，供血?jiǎng)用}直接從大腦后動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈產(chǎn)生，其保護(hù)微循環(huán)的近端血管段比其他腦區(qū)短，該解剖特性使這些血管供應(yīng)區(qū)域更容易受到血壓突然變化的影響而受損，進(jìn)而發(fā)生腦微出血。

1.3 CAA CAA是一種常見(jiàn)于老年人的腦小血管病，是由β淀粉樣肽(Aβ)沉積在腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下及軟腦膜動(dòng)脈導(dǎo)致的，主要累及中小動(dòng)脈，臨床上以反復(fù)性多發(fā)性腦葉出血、認(rèn)知功能減退等為主要表現(xiàn)。Aβ蛋白大量沉積會(huì)引起炎性因子釋放、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管功能障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷、血管壁發(fā)生纖維素樣壞死，小血管破裂而發(fā)生腦微出血。Poels等[7]研究證實(shí)，伴有大面積腦白質(zhì)病變的CAA患者發(fā)生腦微出血風(fēng)險(xiǎn)更高，建議可將腦微出血出現(xiàn)作為CAA血管病變進(jìn)展的標(biāo)記物。Dierksen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血病灶首先在Aβ蛋白沉積區(qū)域出現(xiàn)，并提出可嘗試通過(guò)減少血管淀粉樣蛋白的沉積來(lái)防治腦微出血。

1.4 其他 研究顯示，可逆性后部白質(zhì)腦病可通過(guò)高血壓、血管調(diào)節(jié)功能紊亂導(dǎo)致腦微出血發(fā)生[9]。而腦部放射治療所致的細(xì)胞毒性和血管源性水腫則會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，通透性增加而發(fā)生腦微出血。曾有研究報(bào)道，接受腦部放射治療的患者腦微出血的發(fā)生率高達(dá)47%[10]。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)也會(huì)引起腦微出血的發(fā)生。最近有研究報(bào)道，腦微出血患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)明顯高于無(wú)腦微出血的患者，可將中度至重度OSAHS作為腦微出血發(fā)生的預(yù)測(cè)因子[11]。一項(xiàng)456例HIV感染者和154例健康對(duì)照者參與的研究顯示，HIV感染者發(fā)生包括腦微出血在內(nèi)的腦小血管病的概率在60歲以上人群中高達(dá)69%，是健康對(duì)照者的2倍，其原因可能是由于HIV患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫穩(wěn)態(tài)破壞，血管內(nèi)皮細(xì)胞衰竭，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，小膠質(zhì)細(xì)胞活化，神經(jīng)血管單位功能障礙所致[12]。

2 腦微出血的臨床表現(xiàn)

腦微出血早期缺乏確切的臨床癥狀和體征。近年研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血與認(rèn)知功能障礙、腦卒中、精神障礙、步態(tài)障礙等密切相關(guān)。

2.1 認(rèn)知功能障礙 認(rèn)知功能障礙是目前研究最多的腦微出血臨床表現(xiàn)。Romero等[13]報(bào)道，腦微出血可作為癡呆發(fā)生的早期預(yù)測(cè)因素之一，特別是位于腦組織深部的多發(fā)腦微出血。Bergeron等[14]報(bào)道，與正常小鼠相比，腦微出血小鼠的學(xué)習(xí)能力、視覺(jué)記憶力、空間記憶力均明顯下降；腦組織解剖發(fā)現(xiàn)，腦微出血小鼠的皮質(zhì)、紋狀體和齒狀回的代謝明顯受損。Li等[15]的薈萃分析顯示，腦微出血患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率高于非腦微出血患者，尤其是在定向力、注意力、計(jì)算力、記憶力、執(zhí)行功能和信息處理速度方面下降較明顯。Ding等[16]報(bào)道，CAA所致的3個(gè)以上的腦葉位置微出血，與處理速度的快速下降密切相關(guān)；而高血壓性血管病變引起的深部腦組織或多個(gè)部位的混合型腦微出血?jiǎng)t與認(rèn)知功能的各個(gè)方面均密切相關(guān)，當(dāng)病灶數(shù)量超過(guò)3個(gè)時(shí)，受影響最明顯的是視覺(jué)記憶能力。研究者猜測(cè)，腦微出血致認(rèn)知功能損傷的機(jī)制可能與腦代謝的改變、神經(jīng)纖維完整性的破壞以及淀粉樣蛋白的過(guò)負(fù)荷有關(guān)。

2.2 腦卒中 腦微出血主要是由于腦小血管受損后血液滲出沉積所致，屬于腦小血管病變的一種，必然與腦卒中密不可分。Benedictus等[17]報(bào)道，腦微出血與卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及卒中相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加均密切相關(guān)，特別是腦葉位置的腦微出血。Akhtar等[18]報(bào)道，在各種腦小血管病中，無(wú)癥狀性卒中主要與缺血性腦中風(fēng)相關(guān)，腦微出血?jiǎng)t與腦出血關(guān)系更密切。薈萃分析表明，在既往有缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者中，腦微出血的存在使得后期患者腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍，缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍[19]。Lau等[20]研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血明顯增加了腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，而且腦微出血病灶數(shù)量與腦出血風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但腦微出血與缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Charidimou等[21]的薈萃分析顯示，既往腦出血患者腦微出血病灶的出現(xiàn)明顯增加了再發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，特別是腦微出血病灶大于10個(gè)時(shí)，其中單一微出血病灶與腦出血復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性；認(rèn)為可將腦微出血作為臨床上預(yù)測(cè)患者再發(fā)腦出血風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)。Charidimou等[22]研究認(rèn)為，急性缺血性卒中患者溶栓治療后3～6個(gè)月的預(yù)后與腦微出血的存在與否密切相關(guān)，5個(gè)及以上的腦微出血病灶將導(dǎo)致急性缺血性卒中患者溶栓治療后3～6個(gè)月的預(yù)后變差。

2.3 精神障礙 臨床觀察發(fā)現(xiàn)，腦微出血患者大部分會(huì)出現(xiàn)焦慮、抑郁、淡漠、睡眠障礙、飲食習(xí)慣改變等神經(jīng)精神障礙。一項(xiàng)針對(duì)亞洲社區(qū)老年人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血是患者出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。在該研究中，腦微出血患者神經(jīng)精神量表評(píng)分明顯高于無(wú)腦微出血者，單個(gè)腦微出血病灶者主要表現(xiàn)為淡漠和食欲改變，多發(fā)腦微出血者主要表現(xiàn)為抑郁和去抑制。至于腦微出血部位與神經(jīng)精神障礙的關(guān)系，該研究顯示，腦皮質(zhì)部位的病灶主要引起抑郁和去抑制，腦組織深部的病灶主要表現(xiàn)為抑郁。Tang等[24]報(bào)道，腦微出血的出現(xiàn)與卒中后抑郁發(fā)病率密切相關(guān)，建議將腦微出血作為卒中后抑郁的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Tang等[25]的另一項(xiàng)研究顯示，有自殺傾向的患者腦微出血發(fā)生率明顯高于無(wú)自殺傾向者，且病灶主要集中在腦皮質(zhì)和丘腦部位。

3 腦微出血的治療方法

腦微出血與出血性腦血管疾病和缺血性腦血管疾病均密切相關(guān)，因此臨床診療過(guò)程中最關(guān)心是腦微出血患者的抗凝治療和抗血小板治療問(wèn)題。目前，關(guān)于該類患者是否需行抗凝治療和抗血小板治療以及治療的劑量尚無(wú)定論。

Orken等[26]對(duì)需要使用華法林抗凝治療的缺血性腦卒中患者隨訪2年，發(fā)現(xiàn)與無(wú)腦微出血者相比，腦微出血患者使用華法林治療后出現(xiàn)新增微出血病灶的風(fēng)險(xiǎn)更大。van Etten等[27]認(rèn)為，華法林的使用是腦微出血者后期出現(xiàn)腦出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Charidimou等[28]的薈萃分析顯示，伴有房顫的缺血性腦卒中患者在使用華法林抗凝治療過(guò)程中，若患者同時(shí)伴有腦微出血，其后期發(fā)生出血性腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)腦微出血者增加4倍。因此，當(dāng)腦微出血者需要使用華法林抗凝治療時(shí)，我們必須綜合評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)。

Vernooij等[29]報(bào)道，腦微出血在長(zhǎng)期使用抗血栓藥物的患者中發(fā)病率更高，與使用卡巴匹林鈣劑者相比，阿司匹林使用者更容易出現(xiàn)腦葉部位的微出血。Naka等[30]發(fā)布的關(guān)于腦血管疾病(包括缺血性和出血性)后抗血小板聚集藥物(包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑和噻氯匹定)的使用與腦微出血關(guān)系的研究則認(rèn)為，抗血小板聚集藥物(主要是阿司匹林)的使用使腦出血患者腦微出血病灶增加，主要是腦組織深部的病灶，在缺血性腦血管疾病患者中則缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單一抗血小板藥物的使用則不受腦微出血的影響。雖然目前研究均顯示抗血小板治療會(huì)增加腦微出血發(fā)生率及其出血風(fēng)險(xiǎn)，但我們不能否認(rèn)阿司匹林等藥物在缺血性心腦血管疾病防治中的地位，因此我們必須綜合權(quán)衡利弊后做出相應(yīng)的醫(yī)療決策。

4 腦微出血的預(yù)防

腦微出血與認(rèn)知功能障礙、腦卒中、神經(jīng)精神障礙、步態(tài)障礙密切相關(guān)，腦微出血患者后期在很大程度上會(huì)發(fā)展成為癡呆、中風(fēng)、精神行為異常，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此腦微出血的防治相當(dāng)重要。目前臨床研究比較成熟的都是針對(duì)大血管疾病的預(yù)防和治療，抗血栓形成藥物、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂等這些常規(guī)治療手段是否適用于腦微出血目前尚未可知。從控制腦微出血的危險(xiǎn)因素來(lái)說(shuō)，年齡作為首要危險(xiǎn)因素，我們無(wú)法避免；至于高血壓，長(zhǎng)期規(guī)律服用降壓藥控制血壓平穩(wěn)且在臨界值以下是必要的,目前已有最新指南推薦，高血壓界定臨界值由原來(lái)的140/90 mmHg改為130/80 mmHg。此外，從已知的腦微出血發(fā)病機(jī)制來(lái)說(shuō)，針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞毒性水腫、神經(jīng)系統(tǒng)免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的治療方案可作為未來(lái)腦微出血治療的研究方向。

腦微出血病因復(fù)雜多樣，發(fā)病機(jī)制尚未明確，但其不斷進(jìn)展所帶來(lái)的臨床后果卻嚴(yán)重威脅著人類健康。目前對(duì)腦微出血的關(guān)注不斷深入，相關(guān)研究也越來(lái)越多，但針對(duì)腦微出血發(fā)病機(jī)制及治療方案的研究成果相對(duì)較少。在接下來(lái)的研究中，探索腦微出血發(fā)病機(jī)制，明確抗血栓形成、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂等藥物在腦微出血患者中的使用及劑量關(guān)系，找到有效的預(yù)防治療手段是重點(diǎn)，有待研究者們的積極參與。