意外膽囊癌手術治療的研究進展

周濤，孫航，吳傳新

(重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶400010)

意外膽囊癌是指因膽囊良性疾病(如膽囊結石、膽囊炎、膽囊息肉等)行膽囊切除術，在術中診斷或術后病理檢查意外發現的膽囊癌。近年來，隨著腹腔鏡技術的廣泛運用，術中及術后發現意外膽囊癌者呈上升趨勢。文獻報道，在膽囊切除術(包括開腹及腹腔鏡)中，意外膽囊癌的發生率為0.2%～2.1%[1]。盡管膽囊癌預后較差，但絕大多數意外發現的膽囊癌處于早期階段，徹底的根治性手術能明顯改善預后。早期診斷及手術切除是治療膽囊癌最有效的手段，如何規范意外膽囊癌的手術方法至關重要，直接影響患者的遠期預后。本文就意外膽囊癌的手術治療進展綜述如下。

1 意外膽囊癌不同臨床分期的手術治療

1.1 Tis和T1a期腫瘤的手術方式 Tis和T1a期腫瘤僅局限于膽囊黏膜層，大多數此期腫瘤都是在膽囊切除術后通過病理檢查來診斷的。針對Tis、T1a期腫瘤手術方式的選擇已基本達成共識，絕大多數學者認為簡單的膽囊切除術已經足夠[2～5]。Tis和T1a期腫瘤行膽囊切除術后發現腫瘤殘余的概率接近0，可以忽略不計。對膽囊無破潰、無膽汁溢出、膽囊管切緣陰性者無需行二次手術治療，單純膽囊切除術5年生存率可達100%[3]。

1.2 T1b期腫瘤的手術方式 T1b期腫瘤病變局限在肌層，目前對于此期腫瘤的治療尚無統一意見。部分學者認為，對于T1b期腫瘤，單純的膽囊切除已經足夠，患者有較好的遠期預后。Xu等[5]對16例術中及術后病理診斷為T1期意外膽囊癌患者進行回顧性分析，結果顯示，單純膽囊切除術后均無腫瘤復發及遠處轉移，5年生存率達100%。Hu等[6]對11例T1b期意外膽囊癌患者分別采取根治切除術與單純膽囊切除術，結果顯示，前者并沒有顯著改善預后。然而更多研究認為，對于T1b期腫瘤，行根治性膽囊切除術較單純膽囊切除術有更高的生存率，建議擴大切除范圍[2，4，7～9]，即膽囊切除合并肝楔形切除(距膽囊床2～3 cm)或肝Ⅳb+Ⅴ段切除和區域淋巴結清掃。Yamaguchi等[7]報道，T1b期患者行膽囊癌根治術的5年生存率明顯高于單純行膽囊切除術者。Barreto等[8]對127例行再次膽囊癌根治術的患者進行回顧性分析，結果表明25%的T1b期患者術后病理證實有淋巴結轉移浸潤，且淋巴結轉移是預后的不良影響因素，由此認為T1b期膽囊癌僅行單純的膽囊切除術是不夠的。Yi等[9]報道，對T1b期意外膽囊癌再次行根治性切除較單純膽囊切除患者的中位生存期由24個月提高至62個月。因此，對T1b期意外膽囊癌治療方案的選擇需要更多前瞻性研究來進一步確定，考慮到此期腫瘤易發生淋巴結轉移及肝床微轉移，建議首選根治性膽囊切除術。

1.3 T2期腫瘤的手術方式 T2期腫瘤侵及膽囊肌層周圍結締組織未透過漿膜，患者行膽囊癌根治術已達成共識[2，7，10～12]。T2期腫瘤行單純膽囊切除術后腫瘤殘留的發生率為40%，淋巴結轉移發生率為19%～62%[13]。Fuks等[12]對84例T2期意外膽囊癌患者進行觀察，62例行再次膽囊癌根治術者的1、3、5年生存率分別為98%、80%、62%；22例僅行膽囊切除術者的1、3、5年生存率分別為62%、9%、0，根治性手術明顯提高了患者的生存率。Goetze等[11]認為，此期患者僅行膽囊床楔形切除不能有效達到R0切除，行肝S4b+S5切除可達到更高的切緣陰性率，淋巴結清掃應至少到肝十二指腸淋巴結。有學者提出，對T2期腫瘤的手術方式應取決于腫瘤的位置(腹腔側/肝臟側)。Shindoh等[14]報道，T2期腫瘤的位置與轉移、復發及預后密切相關，腫瘤位于肝臟側相比于腹腔側更容易侵犯血管、周圍神經、淋巴結，肝臟側相比于腹腔側預后更差。Lee等[15]報道，在肝臟側T2期患者中，接受根治性膽囊切除術的患者(包括區域淋巴結清掃和肝楔形切除或解剖性肝Ⅳb+Ⅴ段切除)5年生存率為80.3%，明顯高于未行肝切除的患者的30.0%，在腹腔側T2期患者中接受根治性膽囊切除術的患者(包括區域淋巴結清掃和肝楔形切除或解剖性肝Ⅳb+Ⅴ段切除)相比于未行肝切除的患者(僅行膽囊全層切除和區域淋巴結清掃)5年總體生存率分別為70.5%和54.8%，二者比較差異無統計學意義。因此認為，對位于腹腔側的T2期腫瘤可僅行全層膽囊切除和區域淋巴結清掃，對位于肝臟側的T2期腫瘤應行膽囊切除合并肝切除和區域淋巴結清掃。

1.4 T3和T4期腫瘤的手術方式 T3期腫瘤穿透漿膜直接侵犯肝臟和(或)一個其他鄰近器官或組織，手術方式的選擇主要取決于腫瘤的浸潤范圍。Yi等[9]報道，T3期意外膽囊癌患者行單純膽囊切除后，中位生存時間僅(5.0±0.9)個月，而再次行根治手術的中位生存時間可提高到(22.0±5.48)個月，差異有統計學意義(P=0.02)。對于T3期腫瘤，膽囊癌根治性手術能為患者帶來生存獲益，目前大部分學者認為此期腫瘤行肝楔形切除(距膽囊床2～3 cm)是不夠的，切除肝Ⅳb+Ⅴ段是至少必需的。如果腫瘤侵犯了膽囊三角，在評估肝臟儲備功能和殘肝代償情況的前提下可行右半肝切除或肝右三葉切除術，對于腫瘤侵犯周圍臟器者可在術中根據實際情況行聯合受累器官切除的擴大切除術。有學者為了達到R0切除，傾向于采用聯合肝胰十二指腸切除更大切除范圍的手術方式，但該術式的并發癥發生率和病死率較高，手術指征需慎重把握，注意嚴格選擇病例。Goetze等[11]報道，T3期意外膽囊癌淋巴結轉移發生率高達46.5%，淋巴結浸潤陽性是影響患者預后的不良因素，對于T3期意外膽囊癌建議行規范的區域淋巴結(肝十二指腸韌帶淋巴結、胰腺后上、肝總動脈旁淋巴結)骨骼化清掃術。意外膽囊癌術后病理檢查結果未提示膽囊管受侵犯時，不建議常規行肝外膽管切除，以免增加手術創傷、術后并發癥的風險，且無充分證據支持行肝外膽管切除相比于未行肝外膽管切除5年生存率明顯提高[12]。對于T4期意外膽囊癌，多數于術前可獲得診斷，T4期意外膽囊癌較少見。該期患者極少有根治性切除的可能，激進的擴大手術治療能否提高患者生存率尚存在爭議，對于此期患者可考慮行姑息性切除和采取多學科聯合治療等方法來提高其生活質量。

2 意外膽囊癌再次手術治療

2.1 意外膽囊癌再次手術的時機選擇 正如膽囊癌早期診斷能為患者帶來更好的預后，再次手術時機的選擇也會對患者的預后帶來影響。對于術后發現的意外膽囊癌再次手術時機選擇尚無統一意見。如果再次手術時間過早，手術區域的炎癥會干擾影像學檢查結果，從而影響準確評估腫瘤分期，嚴重的腹腔粘連也會增加手術難度和術后并發癥；如果再次手術時間過遲，以膽囊癌侵襲性強、轉移早的生物學特性會極大增加腫瘤轉移的可能。目前大多數學者認為，盡早施行再次手術治療能得到更好的預后。Ethun等[16]將207例意外膽囊癌患者分為A組(時間間隔<4周)、B組(時間間隔4～8周)、C組(時間間隔>8周)，結果A組生存期為40.4個月，高于B組的17.4個月和C組的22.4個月(P=0.03)，認為行再次根治術的最佳時機是間隔4～8周。Yi等[9]建議，對于T1b期以上的意外膽囊癌患者，腫瘤的轉移可在第1次手術后短時間內發生，若無嚴重炎癥反應在首次手術后10 d內行二次手術?？紤]到膽囊癌轉移早、發展快，建議在完成必要的評估和準備后盡早施行再次手術治療。

2.2 意外膽囊癌再次手術方式的選擇

2.2.1 開腹手術或腹腔鏡手術 傳統研究認為腹腔鏡是膽囊惡性腫瘤手術的禁忌，目前研究顯示，腹腔鏡膽囊切除術不會使意外膽囊癌的預后惡化，不管腫瘤是在膽囊切除術期間還是在膽囊切除術后被發現的。另一項研究指出，對于T1、T2期膽囊癌，腹腔鏡下施行全層膽囊切除和膽囊床楔形切除是安全可靠的，可以完全切除腫瘤并取得良好的短期和長期效果[17]。Castro等[18]對18例膽囊癌患者行腹腔鏡下膽囊癌根治術(T1b期7例，T2期10例，T3期1例)，圍手術期并發癥發生率和病死率分別為11.1%、0，隨訪59個月后5年生存率達80.7%，說明術中嚴格遵守無瘤原則腹腔鏡膽囊癌根治術是可行有效的。由于腹腔鏡手術具有微創性，其逐漸成為早期膽囊癌適合的手術方式。

2.2.2 腹腔鏡穿刺部位切除 再次手術時是否需要對腹腔鏡穿刺部位行常規切除一直存在爭議。Berger-Richardson等[19]對27篇文獻進行分析，發現雖然近年來腹腔鏡術后發生穿刺部位種植率有所下降，但仍高達10.3%。造成腫瘤穿刺部位轉移的原因主要可能與膽囊穿孔、膽汁溢出，被腫瘤細胞污染的器械接觸Trocar部位，術畢膽囊從Trocar處取出受到擠壓以及氣腹過程中的理化因子刺激等有關。Rathanaswamy等[20]認為，意外膽囊癌腹腔鏡膽囊切除術后發生穿刺部位種植率較高，建議根治性切除時合并行穿刺孔部位的切除。然而更多的學者認為，常規行穿刺孔部位切除并不能提高患者的整體生存率。Ethun等[21]對193例意外膽囊癌患者進行回顧性研究，發現穿刺部位切除患者與穿刺部位未切除患者的3年生存率分別為65%和43%，二者比較差異無統計學意義，因此不建議常規行穿刺部位切除。有學者建議，術中使用標本袋能在一定程度上減少腫瘤種植轉移。腹腔鏡膽囊切除術中對可疑膽囊癌患者應注意保護切口，精細操作完整切下膽囊，避免膽囊穿孔、膽汁外溢。

膽囊癌早期診斷困難，在膽囊切除術中及術后意外膽囊癌的發生難以避免。術前應重視膽囊癌的高危因素，對可疑的患者行術中冰凍病理活檢，降低由手術操作而導致腫瘤轉移、殘留的風險，并嚴格根據TNM分期及患者個體情況選擇最佳的治療方案，從整體上改善患者預后。