血管性輕度認知障礙的研究進展

由佳玉，李興強，孫曉紅

(中國醫科大學附屬第四醫院，沈陽110032)

血管性輕度認知障礙(VaMCI)是指由血管性因素引起的，或與血管性因素相關的輕度認知損害綜合征，主要表現為執行功能、處理速度、語言和記憶等方面的障礙[1]。血管性因素是導致VaMCI最終發展至血管性癡呆(VaD)的重要原因，而血管性因素由于其可預防性和可干預性，為VaMCI的預防、治療并延緩其發展至VaD提供了可能性。平均每年有10%的VaMCI患者進展為VaD，2年后約19%的VaMCI患者進展為VaD，23%進展為阿爾茨海默病或癡呆，5年后46%進展為癡呆[2]。因此，隨著研究的深入，VaMCI越來越受到人們的重視。現將VaMCI的危險因素、病理生理學、影像學特點以及診斷治療方法綜述如下。

1　VaMCI的病理生理學

VaMCI可以來源于各種各樣的血管性病變。腦白質損傷對信息傳遞的準確性、大腦功能、認知健康產生深遠的影響。腦白質病變通過減少額葉葡萄糖利用率、減少全腦皮質血流量、破壞大腦的連接來影響大腦的結構和功能。此外，由于纖維裸露的髓鞘也會參與神經可塑性及運動技能學習，因此髓鞘損傷也會損傷這些功能，導致認知功能障礙[3]。膽堿能機制對腦血流起到正向調節的作用，擴散的白質病變造成中央軸突基底前腦膽堿能系統輻射廣泛斷開，從而導致腦的低灌注，進而影響認知功能。炎性反應可改變血腦屏障的通透性，致使腦組織缺血缺氧，最終導致神經功能損傷和認知功能障礙。

2　VaMCI的危險因素

VaMCI的危險因素包括不可干預因素和可干預因素，不可干預因素包括年齡、性別、遺傳、文化水平等，可干預因素包括高血脂、高血壓、糖尿病、缺血性卒中史、高同型半胱氨酸(Hcy)血癥、抗心磷脂抗體(ACA)、吸煙及飲酒史等。

2.1　高血壓病

一項納入918例人群的研究[4]證實，高血壓是VaMCI的危險因素。另一項薈萃分析證實，控制血壓能夠降低VaMCI患病率[5]。長期高血壓導致動脈粥樣硬化形成、血管內皮功能紊亂，腦血管失去自我調節功能，從而影響腦灌注，導致腦白質損傷，最終導致認知功能障礙[6]。

2.2　糖尿病

糖尿病是VaMCI的獨立危險因素。長期高血糖會導致血管內膜增厚，同時引起腦無氧代謝及酸中毒，從而造成腦缺血缺氧，進而導致認知功能障礙[6]。

2.3　心臟病

冠心病、心律失常都是VaMCI的危險因素，其中心房顫動(AF)是最常見的室上性心律失常。AF引起認知功能障礙的機制包括：AF栓子脫落引起腦卒中、心輸出量減少引起的腦血流低灌注、口服抗凝藥物導致腦微出血以及AF引起的炎性反應等[7]。已有研究[8]證明，AF是VaMCI的獨立危險因素。

2.4　脂代謝異常

近期研究表明，VaMCI患者血清膽固醇水平顯著升高，而低密度脂蛋白水平則無明顯差異。長期高膽固醇血癥會導致腦動脈內膜增厚，腦血管內皮功能減弱，損害大腦的新陳代謝，從而導致認知功能障礙[9]。但血清膽固醇水平也不是越低越好，多項研究證實，長期低血清膽固醇水平也會導致VaMCI，且在老年期，高血清膽固醇水平可能降低VaMCI進展為癡呆的風險[10]。綜上所述，早期暴露于高膽固醇和高低密度脂蛋白水平是VaMCI的危險因素。

2.5　Hcy和尿酸(UA)升高

Hcy是一種含硫的非必需氨基酸，高Hcy血癥可使小血管損傷，導致無癥狀性腦梗死、腦白質損傷。UA在機體內是一種天然水溶性的抗氧化劑，高UA血癥伴隨著助氧化劑的產生，從而誘發炎癥反應，導致內皮功能紊亂、腦白質高信號，進而導致認知功能損傷[11]。最新研究[12]證實，血清Hcy和UA水平可作為腦小血管病患者VaMCI的預測因子。

2.6　胱抑素C升高

胱抑素C是人體有核細胞合成并分泌的一種低分子量堿性非糖基化蛋白質，幾乎完全被近端腎小管重吸收并降解。胱抑素C對認知造成影響的可能機制包括β樣淀粉蛋白的產生、神經元再生、細胞凋亡、神經變性及氧化應激反應等。目前研究[13]證明，在腎功能正常的范圍內，高胱抑素C水平會降低認知功能。

2.7　ACA升高

ACA是一種以血小板和內皮細胞膜上帶負電荷的心磷脂作為靶抗原的自身免疫性抗體。ACA升高會破壞血腦屏障的結構和功能，還會誘發腦血管內血栓形成。ACA已被證實與卒中的發展有關，但是其影響認知功能的機制仍需進一步研究[14]。

2.8　脂質過氧化

脂質過氧化指標包括脂質過氧化物、4-羥基壬烯酸和8-異前列腺素。這些活性氧物質可以損傷線粒體功能和DNA的修復系統，致使神經元細胞損傷甚至凋亡，從而影響認知功能。因此，脂質過氧化是VaMCI的危險因素。同時，脂質過氧化比率的升高會減弱運動對認知功能的改善[15]。

2.9　其他

重度吸煙(超過40支/d)與VaMCI的發病呈正相關[16]。重度飲酒(乙醇含量超過80 mL/d)會誘導腦內N-甲基-D-天門冬氨酸受體上調，停止飲酒后，上調的受體不再受抑制反而導致過量的鈣離子涌入細胞造成細胞毒性反應，從而影響認知功能[17]。 載脂蛋白E4(Apo E4)對認知功能的影響仍有爭議，Sakurai等[18]研究表明，Apo E4會導致VaMCI患者的步態控制能力及認知功能下降，而Majid Barekatain等認為血漿Apo E4水平與VaMCI無明顯相關性。

值得一提的是，最新研究發現了一些VaMCI的保護性因素。在VaMCI患者中，Apo E2通過防止Aβ沉積、減輕皮質萎縮，從而延緩VaMCI的進展[19]。體育活動有增加腦血流量、保護心血管系統、預防和治療抑郁、改善睡眠質量等作用，不僅可以減少VaMCI的患病率，還可改善患病人群的認知功能，且與年齡、是否接受藥物治療無關。

3　VaMCI的臨床表現

VaMCI的臨床表現與血管病變的種類、部位和程度有關。腦梗死是腦血管病變最常見的類型，不同部位的腦梗死表現出不同的認知領域損傷。額葉損傷主要表現為執行功能障礙，考慮是由腦梗死破壞了前額-皮質下環路所致，另外額葉受損還可導致注意力下降等癥狀。基底節區梗死患者存在語言流暢性障礙，尤其是在語言的復述和流暢性方面，這可能與基底節區纖維與感覺皮質交互作用有關[20]。顳葉受損特別是海馬部位受損更易出現明顯的記憶力(延遲回憶)、定向力、抽象能力和計算力的損害，雙側海馬病變時可出現明顯記憶障礙，尤其是近記憶障礙[21]。由于額葉-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質回路參與了注意力、執行功能和情感的調節，因此丘腦損傷可以導致上述功能障礙。頂葉梗死主要表現為命名、抽象思維、注意力與計算力的下降。枕葉為視覺中樞，因此枕葉受損可出現視空間和結構功能障礙。

4　VaMCI的影像學特點

VaMCI典型的影像學表現為腦梗死、腦白質高信號、腦萎縮等，可為VaMCI和遺忘性輕度認知功能障礙(aMCI)的鑒別提供依據。腦白質結構改變與認知功能障礙的病理學相關，最新研究表明，VaMCI廣泛的白質損害主要分布在顳葉、扣帶回和舌回，以及胼胝體和雙側后腦室周圍皮質下結構；而aMCI的白質損害主要在上縱束、外囊、扣帶回、矢狀層和穹隆、內囊、放射冠和丘腦輻射[1]。在皮質萎縮方面，VaMCI主要累及額葉區域，而aMCI主要累及后皮質區。在海馬體積減少方面兩者也存在差異，VaMCI主要表現為海馬左側下托、前下托和右側CA4/DG區域體積顯著減少，而aMCI海馬區域萎縮程度則更加廣泛。因此，下托體積減少可能是導致VaMCI患者記憶功能障礙的原因之一[22]。

5　VaMCI的診斷標準

目前，在世界范圍內尚無公認的VaMCI診斷標準，診斷標準不統一使VaMCI的研究嚴重受限。2016年，田金洲等[23]從2011年美國心臟協會(AHA)和美國卒中協會(ASA)提出的血管性認知功能障礙(VCI)診斷標準和2014年VASCOG發布的與《精神障礙診斷與統計手冊(第5版)》一致的VaMCI診斷標準中提取出了一個更適合臨床研究的VaMCI的診斷共識：①神經心理學測評證實存在認知功能損害，1個以上認知領域確定的損害或2個以上領域臨界的損害(臨界損害指在年齡匹配常模的第5%～10%或常模均值的1.5個標準差)；②結構影像學證實存在腦血管病，包括多發腔隙性腦梗死、關鍵部位腦梗死及腦白質病變；③腦血管病和認知功能損害之間具有相關性或足以構成認知損害的原因(如認知損害發生在腦血管病3個月內或Hachinski缺血評分≥7分，或無腦血管事件發生，但存在信息處理速度和/或執行功能明顯減退證據，且具備步態、小便、人格異常特征之一)；④日常生活能力在正常范圍；⑤不符合癡呆的診斷標準；⑥除外認知功能損害的其他原因。上述6條全部符合者可診斷為VaMCI。

6　VaMCI的預防與治療

6.1　一級預防

控制VaMCI的危險因素是一級預防的關鍵。高血壓病患者應將血壓控制在正常范圍內，糖尿病患者應積極控制血糖，中年高膽固醇血癥患者可口服他汀類藥物調脂治療。通過控制這些可干預的危險因素，可以在一定程度上延緩VaMCI向VaD進展。

6.2　二級預防

對于已出現卒中或VaMCI的患者，應對血管性因素進行干預。對于有卒中史的患者，給予抗血小板藥物聯合他汀類藥物可以有效預防卒中再發，從而預防VaMCI發生或延緩其進展。

6.3　改善認知功能

傳統的膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊等可以改善VaMCI患者的認知功能，這可能是因為膽堿酯酶抑制劑可增加乙酰膽堿在突觸間隙的有效性，且膽堿酯酶抑制劑也被證明可以增加腦血流量，這為膽堿酯酶抑制劑改善VaMCI的認知功能提供了可能性[24]。服用加蘭他敏24周，可以改善VaMCI患者的認知能力和執行功能[25]。卡巴拉汀也是一種膽堿酯酶抑制劑，因其有透明貼劑，為吞咽困難的患者提供了一種更方便的給藥途徑，可增加患者的依從性。美金剛是一種N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑，可以改善認知功能，且與膽堿酯酶抑制劑相比，其安全性、耐受性更好，不良反應更少。銀杏葉制劑可以改善VaMCI的認知功能，但其改善認知功能的程度有限，仍需進一步研究其安全性及有效性[26]。尼莫地平治療VaMCI的臨床研究較少，治療VaMCI的有效證據尚不充足。祖國醫學中的針刺療法對于VaMCI的認知和記憶功能改善有一定療效，但仍需進一步擴大樣本繼續研究。此外，臨床上仍在探索的新型藥劑還有血管擴張劑、δ-9-四氫大麻酚、抗凝藥物等。

7　展望

VaMCI可進展為VCI甚至VaD，因此VaMCI的診斷、治療和預防顯得尤為重要。目前針對VaMCI的研究相對較少，診斷標準的不統一也為其研究帶來很大難度。目前仍需要大量研究明確發病機制、防治措施，爭取做到早診斷、早治療，從而降低發病率，改善患者預后，減輕社會經濟負擔。

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