阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征女性患者性激素水平變化及意義

張巖，劉振華，趙英姿，湯明璐，王尊奇，賈珊珊

(1山東大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南250012；2棗莊市中醫(yī)醫(yī)院；3山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)病因復(fù)雜，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾、失眠、日間嗜睡、低通氣、呼吸暫停、肢體運(yùn)動(dòng)或不寧腿綜合征。患者在睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停和低通氣所導(dǎo)致的間歇性低氧血癥、高碳酸血癥等可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一系列全身危害，同時(shí)影響多種激素的分泌。流行病學(xué)研究顯示，男性O(shè)SAHS發(fā)病率約為4%，女性約為2%，發(fā)病年齡多為中年之后[1]。在女性患者中，絕經(jīng)期和月經(jīng)不規(guī)律者打鼾的發(fā)生率及程度較高，絕經(jīng)后約為絕經(jīng)前發(fā)病率的4～5倍，此時(shí)較低的雌激素水平可能影響了上氣道的通暢[2]，與OSAHS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加有密切聯(lián)系。流行病學(xué)研究[3]顯示，對(duì)絕經(jīng)后女性應(yīng)用雌激素可使OSAHS在其人群中的發(fā)病率恢復(fù)至絕經(jīng)前水平，提示雌激素可能與女性O(shè)SAHS的發(fā)病有關(guān)。2017年1～9月，我們觀察了OSHAS女性患者血清性激素水平的變化情況，探討血清性激素與OSAHS發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

選擇于山東省立醫(yī)院睡眠監(jiān)測(cè)中心就診的女性O(shè)SHAS患者30例(觀察組)，年齡(46.60±12.41)歲，BMI(27.57±5.49)kg/m2。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥10，臨床表現(xiàn)為夜間打鼾、低通氣乃至呼吸暫停，以及白天嗜睡等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并口鼻咽喉部疾病等可能導(dǎo)致氣道阻塞的因素；②嚴(yán)重心、肺功能不全；③甲狀腺疾病、糖尿病等全身性內(nèi)分泌及代謝性疾病；④明顯的顱面部畸形(如小下頜)；⑤受檢前3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)激素類藥物。選擇30例健康查體者作為對(duì)照組，年齡(43.27±13.24)歲，BMI(25.72±2.53)kg/m2，AHI<1.5且無(wú)臨床癥狀。兩組年齡、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2　睡眠監(jiān)測(cè)

采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀。所有受試者必須在睡眠狀態(tài)下進(jìn)行至少7 h監(jiān)測(cè)。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀為飛利浦Alice 5和康迪Compumedics E-series系列產(chǎn)品，以基礎(chǔ)睡眠診斷蒙太奇安置電極，口鼻氣流采用壓力和熱敏雙傳感器，血氧飽和度采用Nonin或Masimo指部探頭。按照AASM manual2.3的規(guī)則分析睡眠及相關(guān)事件。檢測(cè)指標(biāo)包括AHI、覺(jué)醒指數(shù)、睡眠效率、平均血氧飽和度、最低血氧飽和度、平均心率。

1.3　血清性激素水平檢測(cè)

采集受試者空腹肘靜脈血5 mL，離心取血清，-20 ℃保存。采用放射免疫法檢測(cè)血清睪酮、雌二醇、泌乳素、孕酮水平。絕經(jīng)前女性檢測(cè)時(shí)間為末次月經(jīng)后第2天。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　兩組睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

兩組AHI、覺(jué)醒指數(shù)、睡眠效率、平均血氧飽和度、最低血氧飽和度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，兩組平均心率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　兩組睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01。

2.2　兩組性激素水平比較

觀察組血清睪酮、雌二醇、孕酮水平較對(duì)照組降低(P均<0.01)；兩組泌乳素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組性激素水平總體仍位于正常值范圍內(nèi)。見(jiàn)表2。

表2　兩組血清性激素水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01。

2.3　OSAHS女性患者血清性激素水平與睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性

觀察組血清睪酮水平與AHI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.419,P=0.037)，與其他睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)無(wú)相關(guān)性(P均>0.05)。血清孕酮水平與AHI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.513,P=0.009)，與最低血氧飽和度(r=0.437,P=0.029)呈正相關(guān)，與其他睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)無(wú)相關(guān)性(P均>0.05)。

3　討論

雖然有研究表明，OSAHS患者的最低血氧飽和度與其體質(zhì)量指數(shù)(BMI)呈負(fù)相關(guān)[4]，且超重/肥胖者的上氣道肌肉有反應(yīng)性增強(qiáng)，但相當(dāng)多的OSAHS患者并無(wú)肥胖[5,6]。本研究排除了年齡及BMI的影響后，發(fā)現(xiàn)OSAHS女性患者血清睪酮、孕酮和雌二醇水平較健康女性均降低。血清睪酮水平、孕酮水平與AHI指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)性；血清孕酮水平與最低血氧飽和度呈正相關(guān)；而兩組血清泌乳素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

現(xiàn)已證實(shí)，男性O(shè)SAHS的發(fā)病與睪酮水平降低有關(guān)[7]。由于睡眠中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停及低通氣所導(dǎo)致的睡眠片斷化、缺氧、高碳酸血癥等，對(duì)下丘腦-腺垂體-性腺軸產(chǎn)生抑制或損傷，導(dǎo)致睪酮分泌異常[8]。對(duì)無(wú)OSAHS疾病但有睡眠障礙伴性功能減退的老年男性進(jìn)行為期1年的睪酮治療后，可顯著改善其睡眠狀況[9]。而長(zhǎng)期持續(xù)正壓通氣治療對(duì)男性及女性O(shè)SAHS患者的睪酮或雌二醇水平并無(wú)顯著影響[10]。以上研究結(jié)合本研究結(jié)果可以推測(cè)，OSAHS可引起內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致血清睪酮含量降低，促進(jìn)了AHI的升高，加重了OSAHS的嚴(yán)重程度，而且這種對(duì)于內(nèi)分泌系統(tǒng)的損傷具有不可逆性。

在OSAHS患者的上氣道擴(kuò)大肌中存在雌二醇的相關(guān)受體，對(duì)OSAHS的發(fā)病有重要影響[11]。頦舌肌是上氣道開(kāi)放的主要肌肉，頦舌肌肌電活性的改變導(dǎo)致其功能不足是OSAHS發(fā)病的重要原因，OSAHS患者的頦舌肌中存在不均勻的神經(jīng)肌肉損傷[12,13]。17β-雌二醇通過(guò)激活p38 MAPK信號(hào)通路參與抑制了由缺氧誘導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)在mRNA和蛋白水平的表達(dá)，調(diào)節(jié)其靶基因發(fā)揮在慢性間歇性缺氧時(shí)對(duì)頦舌肌的保護(hù)作用[14]。當(dāng)17β-雌二醇水平降低時(shí)，HIF-1α受到抑制，使其對(duì)頦舌肌的保護(hù)作用減弱，可能是導(dǎo)致OSAHS患者頦舌肌功能改變的原因之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雌二醇可以為長(zhǎng)時(shí)間低氧環(huán)境對(duì)小鼠大腦的損傷提供保護(hù)[15]。雌二醇水平降低可能加重OSAHS癥狀。

研究表明，女性O(shè)SAHS與絕經(jīng)前后的性功能障礙有關(guān)。孕酮可以改善絕經(jīng)前后婦女的性功能，且在降低睡眠呼吸紊亂方面起重要作用，嚴(yán)重OSAHS女性患者血清孕酮含量顯著降低[16]。另一項(xiàng)關(guān)于孕期OSAHS女性患者孕酮水平的最新研究[17]發(fā)現(xiàn)，孕酮可能對(duì)OSAHS患者起到保護(hù)作用。本研究中OSAHS女性患者血清孕酮含量降低，其含量與AHI指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與最低血氧飽和度呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了孕酮對(duì)OSAHS患者的保護(hù)作用，同時(shí)其可以在降低OSAHS的嚴(yán)重程度、改善OSAHS患者的睡眠質(zhì)量中發(fā)揮作用。

泌乳素由垂體前葉分泌，受到下丘腦皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)調(diào)控，主要作用是引起和維持泌乳。其分泌具有日節(jié)律性，在睡眠時(shí)分泌增加，覺(jué)醒以前1～2 h到達(dá)高峰，覺(jué)醒后1 h內(nèi)，其含量又很快降低。睡眠時(shí)在非快速動(dòng)眼期升高，快速動(dòng)眼期降低，如果睡眠的節(jié)律被打亂將影響其分泌[18]。國(guó)外對(duì)患有泌乳素瘤的OSAHS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血清泌乳素水平不能反映OSAHS患病的嚴(yán)重程度[19]。本研究中，兩組泌乳素水平比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，OSAHS的發(fā)生與女性血清睪酮、雌二醇、孕酮水平的改變密切相關(guān)，OSAHS女性患者血清中此三種激素的含量均有不同程度的降低，睪酮及孕酮的血清含量與反映OSAHS嚴(yán)重程度的AHI有關(guān)。因此，在對(duì)OSAHS患者的臨床診療中應(yīng)密切關(guān)注血清性激素水平。然而，造成血清性激素改變的分子生物學(xué)機(jī)制以及在上氣道擴(kuò)張肌中是否存在多種激素的作用受體，OSAHS患者睡眠中上氣道擴(kuò)張肌肌電活性的改變是否與性激素水平有關(guān)，仍有待進(jìn)一步研究。

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