小金片聯合TEC方案化療對晚期乳腺癌患者免疫功能及臨床療效的影響

侯文宇，劉紫朦，楊華夏

(中國人民解放軍總醫院，北京100853)

乳腺癌是女性常見的疾病之一，隨著病情進展，會逐漸侵襲其他臟器及系統，導致患者死亡的風險極大[1]。目前，化療仍是晚期乳腺癌患者的主要治療方法，化療方案均以蒽環類和多西紫杉醇藥物為基礎。TEC化療方案(多西他賽+表柔比星+環磷酰胺)是臨床常用的乳腺癌化療方案之一，能控制潛在的微小轉移，減少遠處播散[2]。據報道[3]，惡性腫瘤的發生與機體免疫功能紊亂、免疫監視作用的缺失相關，在化療藥物治療作用下會加重免疫損傷。小金片是婦科和腫瘤內科常用的中成藥之一，具有消痰化堅、活血止痛之功效，常用于子宮肌瘤、乳腺疾病等的治療，并有一定維持免疫及抗腫瘤作用[4]。2013年4月～2015年12月，我們觀察了小金片聯合TEC方案化療對晚期乳腺癌患者免疫功能及臨床療效的影響。現報告如下。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

收集同期中國人民解放軍總醫院治療的晚期乳腺癌患者78例。納入標準：①經組織學檢查確診為Ⅳ期三陰性乳腺癌，經評估失去手術治療價值；②能夠理解試驗內容，并能配合治療；③重要臟器功能基本正常，評估患者均可耐受化療[5，6]；④KPS評分>60分，預計生存期>3個月。排除標準：存在嚴重的肝腎功能不全，以及嚴重的內分泌紊亂；急性感染或傳染性疾病；①處于妊娠期和哺乳期，明確的精神疾患；②就診前曾接受過放療或內分泌治療；③過敏體質，對紫杉醇類和蒽環類藥物過敏；④正在參與其他研究過程；⑤基礎資料不全，無法判斷療效。將患者隨機分為兩組各39例。觀察組年齡(42.09±8.14)歲，體質量(59.05±4.24)kg；病理類型：浸潤性導管癌21例，浸潤性小葉癌16例，其他2例；轉移部位：淋巴結12例，肝12例，肺6例，骨4例，其他5例；對照組年齡(41.58±7.91)歲，體質量(58.31±4.17)kg；病理類型：浸潤性導管癌20例，浸潤性小葉癌18例，其他1例；轉移部位：淋巴結10例，肝10例，肺6例，骨4例，其他9例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)。在我院倫理委員會監督下，告知患者具體的治療方案，并簽字同意。

1.2　治療方法

對照組采用TEC化療方案治療，多西他賽75 mg/m2、表柔比星40 mg/m2、環磷酰胺500 mg/m2，第1天靜脈滴注；在多西他賽滴注前口服糖皮質激素(如地塞米松16 mg/d),持續至少3 d；靜滴前后以生理鹽水沖管，防止外漏。觀察組采用小金片聯合TEC化療方案治療，TEC化療方案同對照組；小金片(主要成分：麝香、木鱉子、制草烏、楓香脂、乳香、沒藥、五靈脂、當歸、地龍、香墨等)口服，3片/次，2次/d，遵醫囑加減。均以21 d為一周期，持續治療4個周期。治療期間采用水化、堿化及止吐等對癥治療，停用其他治療藥物，清淡飲食。

1.3　免疫功能檢測方法

治療前后采集患者肘靜脈血5 mL，EDTA或檸檬酸鈉抗凝，離心，移液器分離。①體液免疫功能：采用免疫透射比濁法測定血清免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)，儀器為貝克曼DXI800發光免疫分析儀，配套IgG、IgM、IgA試劑由長春匯力生物技術有限公司提供。樣本中IgA、IgG、IgM與相應的抗體結合，形成抗原抗體免疫復合物，在特定的緩沖環境中形成濁度。其濁度在合適的抗體濃度存在時與抗原含量成正比，與相同條件下操作的校準品比較，即可求出樣品中IgA、IgG、IgM含量。正常值：IgG 7.6～166 g/L；IgA 0.71～3.35 g/L；IgM 0.48～2.12 g/L。②細胞免疫功能：采用貝克曼-庫爾特FC500流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群。采用流式專用試管，加入CD3 PERCP、CD4 FITC、CD8 PE抗體，隨后加入50 μL EDTA抗凝血標本；振蕩混勻后，在室溫下避光孵育30 min。加入紅細胞裂解液4 mL，在室溫下避光孵育10 min；加PBS 1 mL，振蕩混勻。將流式專用試管放入高速離心機中，以2 000 r/min離心5 min；棄上清，PBS重復洗滌2次。取1 mL PBS懸液上機，采用Lysys軟件分析數據，統計CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞百分率，計算CD4+/CD8+。

1.4　臨床療效及預后評價方法[7]

治療前后采用B超測定腫瘤直徑，根據實體瘤評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)4個等級。CR：病灶完全消失，維持4周以上；PR：病灶直徑減少≥50%，維持4周以上；SD：病灶直徑減少<50%或增大<25%；PD：病灶直徑增大≥25%。以完全緩解+部分緩解計算總有效率。對患者進行1年的隨訪，比較兩組生存狀況。

1.5　安全性評價方法

治療期間密切觀察病情變化，按WHO毒副反應標準，記錄不良反應事件，包括胃腸道反應(惡心、嘔吐)、白細胞降低、肝腎損傷、發熱、神經毒性等。

1.6　統計學方法

2　結果

2.1　兩組治療前后免疫功能比較

兩組治療前體液免疫和細胞免疫功能指標比較，差異均無統計學意義。與治療前比較，兩組治療后血清IgG、IgA、IgM水平降低，CD3+、CD4+T淋巴細胞比例及CD4+/CD8+減少，CD8+T淋巴細胞比例增加(P均<0.05)；與對照組比較，觀察組治療后血清IgG、IgA、IgM水平增高，CD3+、CD4+T淋巴細胞比例及CD4+/CD8+增加，CD8+T淋巴細胞比例減少(P均<0.05)。見表1、2。

表1　兩組治療前后體液免疫功能指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

表2　兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較

注：與化療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

2.2　兩組臨床療效及生存情況比較

觀察組CR 20例、PR 16例、SD 2例、PD 1例、總有效率92.31%，隨訪1年生存率51.28%(20/39)；對照組CR 18例、PR 11例、SD 6例、PD 4例、總有效率74.36%，隨訪1年生存率30.77%(12/39)；觀察組總有效率、1年生存率均高于對照組(P均<0.05)。

2.3　兩組不良反應比較

患者均獲得隨訪，均能耐受化療。觀察組不良反應發生率為35.90%(14/39)，其中胃腸道反應9例(惡心4例、嘔吐3例、食欲不振2例)、白細胞降低2例、過敏反應2例、發熱1例；對照組不良反應發生率為30.77%(12/39)，其中胃腸道反應8例(惡心5例、嘔吐3例)、白細胞降低3例、發熱1例。兩組經及時處理后，不良反應均消失。兩組間不良反應發生率比較差異無統計學意義。

3　討論

據報道[8]，我國乳腺癌患者發病率和病死率占全世界12.2%和9.6%，居女性惡性腫瘤的首位。乳腺癌的發病機制十分復雜，是由生物、社會、心理等因素多方面共同作用的結局。臨床抑制乳腺惡性腫瘤的轉移十分必要，既往蒽環類藥物是治療乳腺癌的有效藥物，單用蒽環類藥物化療有效率30%～40%[9]。以蒽環類和紫杉醇類藥物為基礎的三聯的化療方案成為指南推薦的乳腺癌化療方案，但減少不良反應和提高遠期生存率仍存在提高的空間。中醫藥是乳腺癌綜合治療的重要部分，中藥內的多種成分均具有抑制腫瘤生長和遠處轉移的作用，小金片是具有代表性的藥物之一，對乳腺癌化療具有增效和減毒作用。

小金片源自清朝王洪緒《外科證治全生集》之小金丹，由麝香、當歸、草烏、乳香、沒藥、楓香脂、木鱉子、地龍、香墨、五靈脂等中藥組成，具有消痰化堅、活血止痛之功。《歷代名醫良方注釋》：方中用草烏逐寒濕，通經絡，開頑痰；當歸、麝香、地龍溫經養血，開通經絡；五靈脂、乳香、沒藥活血祛瘀，消腫定痛；楓香脂調氣血，消癰疽；木鱉子祛皮里膜外凝結之痰毒，消結腫，惡瘡；香墨消腫化瘀；糯米以養胃氣，酒服以助藥勢，使諸藥速達病所。上述中藥均具有不同程度的理氣通絡和活血化瘀通絡的功效[10]，全方可使氣旺絡通、痰散結消。現代藥理研究顯示，乳香、沒藥具有多種生物活性，其有效成分乳香酸和沒藥甾酮能抑制腫瘤生長，促進腫瘤細胞凋亡[11]。斑馬魚移植瘤實驗證實，小金片抗腫瘤的作用機制為抑制人乳腺癌細胞MCF-7移植瘤生長和新血管形成，誘導腫瘤細胞凋亡[12]。近年研究發現，腫瘤患者均存在免疫功能紊亂，乳腺癌患者的免疫功能與腫瘤細胞的轉移、擴散及預后相關[13]。T淋巴細胞介導的細胞免疫在抗腫瘤效應中起重要作用，故T細胞亞群檢測是評估細胞免疫的重要指標之一。據報道，乳腺癌患者細胞免疫功能顯著降低，CD3+、CD4+T淋巴細胞表達減少，表明免疫輔助功能低下。因此，在臨床中需要采用調節細胞免疫的藥物[14]。抗腫瘤體液免疫機制是通過抗腫瘤細胞的抗體與腫瘤細胞表面特異抗原結合后，通過激活補體系統溶解腫瘤細胞。在乳腺癌患者中，免疫球蛋白發揮著免疫監視和防御作用[15]。本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組治療后血清IgG、IgA、IgM水平較高，CD3+、CD4+T淋巴細胞比例及CD4+/CD8+較高，血清CD8+T淋巴細胞比例較低，且臨床總有效率升高。證實了小金片聯合TEC化療治療晚期乳腺癌的有效性，有助于增強免疫功能，避免化療所致免疫損傷，提高生存率。

化療藥物所致不良反應包括骨髓抑制和消化道反應。中醫學理論認為，化療藥物屬有毒之品，易傷正氣。在臨床藥物應用過程中，需要考慮到藥物的安全性。小金片的組成成分中，當歸可促進巨噬細胞分泌細胞因子，增強免疫功能。臨床也存在服用小金丸后出現藥物性皮疹等過敏反應的報道[16]。本研究發現，經小金片治療后以胃腸道反應為主，且經及時處理后均消失；未見藥物性皮疹和肝腎損傷。表明小金片聯合TEC方案化療對晚期乳腺癌患者的治療效果確切，能夠增強免疫功能，避免化療所致免疫損傷，延長生存年限，且患者可耐受，值得臨床推廣。

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