Cronkhite-Canada綜合征的病因、臨床特點及診治研究進展

王明輝，林春蕾，劉曉峰

(1 濟南軍區總醫院，濟南250000；2 山東大學第二醫院)

Cronkhite-Canada綜合征(CCS)由Cronkhite和Canad于1955年首次報道[1]，是一種病因不明的、罕見的特發性非遺傳性綜合征，國內也稱為胃腸道息肉-色素沉著-禿發-指(趾)甲營養不良(萎縮) 綜合征。日本學者Goto[2]回顧了110例CCS患者的臨床特征，報道其發病率約為1/100萬，以男性及中老年多見。在我國，CCS的男女比例為2.61∶1，平均發病年齡53. 94歲，主要分布于45～70歲[3]。目前，全球報告Cronkhite-Canada綜合征總例數達500余例，大部分(75%)來自于日本，我國僅報告80余例。目前臨床對于CCS認知較少，現將CCS的病因、臨床特點、診斷及治療研究進展綜述如下。

1 病因

CCS的病因尚不明確，目前并沒有有力證據證明CCS具有家族遺傳傾向，因此通常認為CCS是一種特發性非遺傳性疾病。Riegert-Johnson等[4]發現一些CCS息肉中存在免疫球蛋白 G4(IgG4)陽性漿細胞浸潤，與其他疾病和正常對照組織相比，CCS息肉中自身免疫相關IgG4抗體的免疫組化染色顯著增加。Sweetser等[5]研究發現，在14例CCS患者的42份息肉組織中有52%存在IgG4漿細胞浸潤。進一步分析發現，部分CCS患者外周血IgG4水平升高。IgG4陽性漿細胞侵潤以及血清IgG4水平升高與自身免疫性胰腺炎、過敏性皮炎等IgG4相關自身免疫性疾病有關。因此猜測CCS的發病很可能與自身免疫性因素有關。CCS患者也常合并甲狀腺功能減退、系統性紅斑狼瘡、膜性腎病等其他自身免疫性疾病[3]，糖皮質激素、硫唑嘌呤等免疫抑制劑可緩解臨床癥狀[6, 7]。以上均表明，CCS可能為一種自身免疫性疾病。有學者[8]認為，CCS與感染、缺乏生長因子、砷中毒、勞累及精神緊張等因素有關。

2 臨床特點

胃腸道癥狀、外胚層改變和胃腸道彌漫性多發性息肉是本病的主要表現。根據初發癥狀和體征可將CCS分為5型：Ⅰ型(腹瀉型)、Ⅱ型(味覺減退型)、Ⅲ型(口腔干燥型)、Ⅳ型(腹部不適型)及V型(毛發脫落型)，其中前兩型最常見[2]。胃腸道癥狀包括慢性腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等，腹瀉可能與胃腸道息肉、吸收能力下降、腸道細菌失調及免疫力紊亂有關，長期腹瀉可進一步導致慢性貧血、低蛋白水腫、食欲下降、體重下降等癥狀。CCS患者可出現味覺障礙、低音和口腔干燥癥[9]，味覺障礙可引起口腔黏膜炎、口腔感染及口腔黏膜表面的其他異常。外胚層改變包括皮膚色素沉著、毛發脫落、指(趾)甲營養不良，也稱外胚層三聯征。色素沉著常累及四肢，也可累及面部、手掌及頸部，多表現為大小不同的棕褐色點片狀色素斑塊。毛發脫落可累及部分及全部頭發、眉毛、 陰毛、胡須等。指(趾)甲營養不良，表現為萎縮、失去光澤、脫落或者變脆、開裂等。外胚層病變具有一定程度的可逆性，病情緩解期或經對癥治療后病變可趨于或恢復正常[10]。晁帥恒等[3]薈萃分析了1985～2017年83例中國CCS患者的臨床特征，發現趾指甲營養不良79例(95.18%)、皮膚色素沉著73例(87.95%)、毛發脫落73例(87.95%)、腹瀉69例(83.13%)、腹痛48例(57.83%)、味覺障礙21例(25.3%)、外胚層三聯征者67例(80.73%)。

實驗室檢查可發現CCS患者血紅蛋白降低、低蛋白血癥、電解質紊亂、大便潛血試驗陽性等，可能是由于胃腸道吸收不良及慢性失血所致。常見電解質紊亂是低鉀血癥，其次是低鈉、低鈣、低磷血癥，偶有血清鐵、鎂及及維生素B12降低的報道，多數患者在補充替代治療后病情可好轉。此外，部分患者的血清抗核抗體、血清IgG4呈陽性，外周血嗜酸粒細胞數增多或比值增高，幽門螺桿菌檢驗陽性。

消化內鏡檢查可見滿布肉眼可見大小不等的息肉，以胃、小腸、結腸、直腸多見，而在食道極其罕見，息肉周圍可見黏膜充血水腫、糜爛、皺襞肥厚。極少數患者內鏡下也可無息肉樣表現，僅表現為黏膜充血并呈馬賽克樣改變。息肉形態常為無蒂或亞蒂，形態不一，呈結節狀、草莓狀或不規則形狀，直徑2 mm～5 cm，息肉表面充血水腫明顯或伴有出血[11, 12]。息肉病理類型大多為幼年性或錯構瘤性，也可表現為腺瘤性息肉、鋸齒狀腺瘤或增生性息肉。雖然典型的CCS息肉類型為幼年性或錯構瘤性，但在一項83例中國CCS患者的薈萃分析中，以增生性息肉和腺瘤性息肉最為常見(71%)，錯構瘤性息肉較少(10%)[3]。CCS的典型組織學改變是：上皮組織完整，固有層水腫伴慢性炎癥，嗜酸性粒細胞及淋巴細胞浸潤，腺體迂曲增生，有的呈囊狀擴張，內充滿富含蛋白質的液體或濃縮的黏液。這種息肉樣改變大多是可逆的，隨著病情的緩解息肉可減少甚至完全消失。一項日本的調查研究[13]表明，積極治療后胃息肉、結腸息肉分別在平均248天、238天可見明顯的體積和數量上的降低。息肉有一定的惡變傾向， CCS患者的胃癌、腸癌患病率顯著高于一般人群的胃癌、腸癌患病率[2, 13]。

常見的CCS并發癥有胃腸道出血、腸套疊、直腸脫垂等，重度急性胰腺炎[14]，骨髓增生異常綜合征[15]，巨細胞骨腫瘤[16]，多發性骨折[17]，成人結腸腸套疊[18, 19]，精神分裂癥[20]，門靜脈血栓形成和膜性腎小球性腎炎[8, 21]等并發癥和伴隨疾病較為罕見。CCS可伴有消化道大出血、反復感染、膿毒癥、心力衰竭、嚴重營養不良(惡液質)等致死性并發癥，患者5年病死率高達55%[22]。

CCS患者中胃癌或結腸癌的患病率為10～20%[13]，提示CCS可能是胃癌、結腸直腸癌的一種癌前病變。Egawa等[23]在研究中描述了胃黏膜的癌巢大多具有低分化管狀結構，癌細胞周圍無腺瘤性改變，這表明胃癌的產生并沒有經過腺瘤、腺癌的演變順序。但一項210例CCS患者的回顧性研究[13]中，超過75%的胃癌是分化良好的腺癌，其中34.6%的息肉樣病變被診斷為管狀腺瘤；在結腸中，檢測到7例腺瘤帶癌灶，并且所有早期結腸癌均發現于腺瘤附近。可能原因為腫瘤的演變不單純遵循腺瘤--癌癥演變順序，固有層的異常隱窩成熟或慢性炎癥也會誘導突變增加惡性潛能。CCS患者食道和小腸內幾乎沒有腺瘤及癌變發生。

3 診斷

CCS的診斷應依據病史、體格檢查、內鏡檢查和病理組織學綜合考慮，國際上并沒有特定的診斷標準。國內有學者將診斷要素分為5點，即中老年起病、無遺傳背景、臨床表現、內鏡下表現及病理改變，且5項中單獨一項無診斷意義。

本病主要與以下胃腸道息肉病鑒別:①黑斑-息肉(Peutz-Jeghers)綜合征 常染色體顯性遺傳，消化道錯構瘤性息肉伴口唇、頰黏膜、皮膚色素沉著，通常發生在30歲之前。②幼年性息肉病 常染色體顯性遺傳，多發生于左半結腸[24]，病理呈幼年性、錯構瘤性息肉，多見于兒童。③家族性腺瘤息肉病 常染色體顯性遺傳，消化道多發性腺瘤性息肉，癌變率高，終生癌變率100%。其中伴發骨瘤、表皮腫稱為Gardner綜合征，伴發中樞神經系統的惡性腫瘤則稱為Turcot′s綜合征(或稱Crail′s綜合征)。④Cowden綜合征 又稱多發性錯構瘤綜合征，10%～50%的病例是家族性，其余則為單發病例，是發生外、中、內三胚層源性的錯構瘤性腫瘤，以面部小丘疹、口腔黏膜乳突狀瘤、肢端角化癥及胃腸道多發性息肉為主要臨床特征。⑤增生性息肉綜合征(HPS) 具有家族聚集性，一般見于大于40歲人群， 息肉為增生性息肉和鋸齒狀腺瘤，缺乏腸道外臨床表現，癌變一般為右側結腸。

4 治療

由于目前CCS報道病例數太少且病因不明，尚無統一規范的CCS治療指南，治療多以經驗性治療為主。目前文獻[9]支持糖皮質激素、抗生素、營養支持的聯合治療。糖皮質激素可使部分患者病情長期緩解，其機理可能與減輕胃腸道炎癥及抑制自身免疫反應等有關[25]。劉穎嫻等[26]研究發現在初始或后續治療中加用糖皮質激素可不同程度緩解患者病情，且停用糖皮質激素后復發者再次使用仍然有效，同時他們還發現，潑尼松≥40 mg/d較<40 mg/d預后更佳。也有報道小劑量激素(潑尼松≤ 0.5 mg/kg)可使部分患者獲得長期緩解，潑尼松30～49 mg/d是治療活動性疾病最有效的方法[9]。目前激素對于CCS治療的有效性得到了臨床一致認可，但具體劑量和療程差異很大，尚無統一的“金標準”。激素減量過早過快可引起復發，所以有學者[13]建議僅在內鏡證實息肉樣病變消退后，才可緩慢減量。激素依賴或耐藥的患者也可用環孢素、硫唑嘌呤、沙利度胺等免疫抑制劑治療[27,28]。

基于在活檢中發現了嗜酸性粒細胞和肥大細胞的脫顆粒過程[9]，組胺受體激動劑和色甘酸鈉也被用作輔助治療。也有用柳氮磺吡啶或美沙拉嗪治療后癥狀明顯改善的病例。大多數研究建議使用質子泵抑制劑(或H2受體拮抗劑)進行治療。在一個病例報告[7]中，患者因急性胃炎伴幽門螺桿菌感染而給予根除治療(克拉霉素，阿莫西林和蘭索拉唑)，八個月后復查發現息肉明顯減少。最新研究[29]發現，抗腫瘤壞死因子(TNF)-α 抗體如英夫利西治療CCS也有顯著療效。

早期的息肉癌變篩查和及時切除可以顯著增加CCS患者的預后。因本病息肉分布廣泛，多為無蒂或廣基息肉，利用取活檢查找息肉癌變的方法非常困難，先進的內窺鏡成像技術如窄帶成像、放大內鏡、共聚焦內鏡可以幫助癌變的篩查。經過激素等藥物治療后這些彌漫性的息肉大多可以消退，從殘存的息肉中可以更加容易地尋找到腺瘤或癌癥。對于腺瘤或早期癌變可以行內鏡下高頻電凝切除，對于較大息肉也可考慮行內鏡下切除以減少癌變幾率。當出現消化道穿孔、梗阻、出血、腸套疊等并發癥及惡變時，可進行外科手術治療。

早期文獻提示CCS患者的預后較差，5年病死率高達55%。近年來，由于糖皮質激素的應用、充分的營養支持和定期的內鏡監測，CCS的轉歸有了明顯好轉[13]。持續性息肉消退(內鏡緩解)與預后顯著改善相關，并降低癌癥風險，所以推薦定期監測胃腸鏡檢查以評估黏膜病變情況并行腺瘤和早期癌變的內鏡下切除。不管有無治療，有5%～10%的CCS病例中都有自限性的轉歸[20, 22]。

綜上所述，CCS是一種罕見且病死率高的疾病，目前其發病機制仍未闡明，可能與自身免疫性因素有關。胃腸道癥狀、外胚層改變和胃腸道彌漫性多發性息肉是CCS的主要臨床表現。目前臨床尚無統一的診斷、治療指南，診斷應依據病史、體格檢查、內鏡檢查和病理組織學綜合考慮，治療多以經驗性治療為主，糖皮質激素等免疫抑制劑可使部分患者的病情長期緩解。