COPD伴OSAS患者肺動(dòng)脈壓力及血清IL-8、TNF-α水平變化觀察

李洪力，劉聰輝，王紅陽(yáng)，戈艷蕾，李建，張嘉賓

( 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山063000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以氣流受限不完全可逆為主要臨床特征，病情呈進(jìn)行性不可逆發(fā)展，伴有持續(xù)性缺氧及炎癥反應(yīng)，主要累及下呼吸道，老年人多見。老年人由于肌肉松弛，睡眠中易舌體后墜發(fā)生上呼吸道部分或完全阻塞，可出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)，其特征為間歇性低氧及伴有炎癥反應(yīng)。老年患者同時(shí)出現(xiàn)COPD合并OSAS即為重疊綜合征(OS)。OS患者低氧血癥、高碳酸血癥、炎癥反應(yīng)更明顯，繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的可能性更大。炎癥反應(yīng)和缺氧是肺動(dòng)脈高壓形成的重要機(jī)制。白細(xì)胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)是臨床常用的炎性因子指標(biāo)。單純COPD及OSAS患者均可引起氣道炎癥反應(yīng)和缺氧，二者均能引起肺動(dòng)脈高壓，但目前OS患者血清IL-8、TNF-α變化與肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系相關(guān)報(bào)道較少。我們觀察了32例OS患者血清IL-8、TNF-α水平變化，分析其與肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年11月～2017年12月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科住院的OS患者32例為OS組，其中男14例、女18例，年齡(74.53±7.15)歲，BMI(25.41±1.76)kg/m2，其中合并肺動(dòng)脈高壓者20例，吸煙(372.33±15.87)支/年,病程(15.05±2.87)年，1年發(fā)作次數(shù)(1.53±0.45)次； 排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜病、高血壓、冠心病、甲亢、糖尿病、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病；除外正在使用對(duì)炎性因子有影響的藥物如抗生素、激素；除外支氣管哮喘、肺栓塞、肺間質(zhì)疾病等其他呼吸疾病；除外其它感染性疾病；近3個(gè)月無(wú)手術(shù)及外傷史及資料不全影響判斷者。COPD穩(wěn)定期患者40例(COPD組)，其中男21例、女19例，年齡(74.24±6.87)歲，BMI(25.64±1.88)kg/m2，合并肺動(dòng)脈高壓者21例，吸煙( 372.24±14.80)支/年,病程(15.13±3.69 )年，1年發(fā)作次數(shù)(1.29±0.39)次;入選標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2017GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預(yù)防全球策略[1]，應(yīng)用支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1<80%預(yù)計(jì)值，而近1個(gè)月無(wú)明顯咳嗽、咳痰、喘息穩(wěn)定期患者；OSAS患者48例為OSAS組，其中男25例、女23例，年齡(74.21±7.27)歲，，BMI(25.61±1.70)kg/m2，合并肺動(dòng)脈高壓者26例；吸煙(372.21±14.93)支/年,病程(15.10±2.76)年，1年發(fā)作次數(shù)(1.42±0.40)次。 入選標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2011年修訂版中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組制定診斷標(biāo)準(zhǔn)確診[2]。三組年齡、性別比例、BMI、吸煙指數(shù)、病程長(zhǎng)短、1年內(nèi)病情發(fā)作次數(shù)等臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 肺動(dòng)脈壓力測(cè)量方法 應(yīng)用彩色多普勒超聲測(cè)定三尖瓣最大返流速度值。按照改良的Bernoulli方程，右房、右室跨膜壓差(Δv)計(jì)算肺動(dòng)脈壓力(PASP)。右室大小正常時(shí)PASP=Δv+5 mmHg；右室增大時(shí)PASP=Δv+10 mmHg。依據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)發(fā)布的肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]以PASP>40 mmHg認(rèn)為存在肺動(dòng)脈高壓，PASP<40 mmHg認(rèn)為不存在肺動(dòng)脈高壓。

1.3 血清IL-8、TNF-α檢測(cè)方法 三組均于入院后第一天清醒狀態(tài)下抽取靜脈血4 mL，離心20 min，分離血清，-30 ℃保存。采用ELISA法檢測(cè)血清IL-8、TNF-α，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

OS組、COPD組、OSAS組PASP分別為(43.99±13.48)、(38.59±16.59)、(34.48±5.91)mmHg，與COPD組、OSAS組比較，OS組PASP升高(P均<0.05)。OS組、COPD組、OSAS組血清IL-8分別為(18.50±8.28)、(15.58±7.36)、(14.40±9.92)ng/L，與COPD組、OSAS組比較，OS組血清IL-8水平升高(P均<0.05)。

OS組、COPD組、OSAS組血清TNF-α分別為(27.25±11.69)、(22.98±11.86)、(19.24±9.38)ng/L，與COPD組、OSAS組比較，OS組血清TNF-α水平升高(P均<0.05)。

OS組內(nèi)合并肺動(dòng)脈高壓與非肺動(dòng)脈高壓者血清IL-8水平分別為(14.84±8.27)、(13.89±9.13)ng/L，二者比較，P<0.05；OS組內(nèi)合并肺動(dòng)脈高壓與非肺動(dòng)脈高壓者血清TNF-α水平分別為(28.39±10.76)、(26.25±10.32)ng/L，二者比較，P<0.05。

3 討論

研究[4]發(fā)現(xiàn)，全身炎癥反應(yīng)在OS中起重要作用，而OS可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。Greenberg-Dotan等[5]認(rèn)為COPD合并OSAS較正常人升高2～10倍，在女性及肥胖患者中更為明顯；Soler等[6]認(rèn)為中重度COPD患者有較高OSAS發(fā)生率，且多集中發(fā)生在50～70歲；Krachman等[7]也在最近一項(xiàng)COPD基因研究中指出OSAS在重度COPD有較高的發(fā)生率，Huang等[8]認(rèn)為年齡、吸煙、高BMI及糖皮質(zhì)激素均可增加COPD合并OSAS的患病率。年齡增長(zhǎng)使老年人肌肉松弛和吞咽功能減退，睡眠中易發(fā)生舌根后墜阻塞上呼吸道，同時(shí)COPD患者存在小氣道阻塞，故老年COPD患者大小氣道均有阻塞，加重缺氧、高碳酸血癥，易形成OS及肺動(dòng)脈高壓。吸煙可促進(jìn)氣道炎性因子釋放、內(nèi)皮功能障礙、血管痙攣加重COPD病情，還可以使上呼吸道水腫加重、上呼吸阻塞使OSAS發(fā)生率增加。吸入糖皮質(zhì)激素可引起局部咽肌疾病阻塞氣道使OSAS惡化。目前認(rèn)為BMI與煙齡是COPD合并OSAS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。本研究顯示三組患者在一般資料：性別、年齡、吸煙指數(shù)、體重指數(shù)、病程長(zhǎng)短及一年內(nèi)發(fā)作次數(shù)比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能原因?yàn)槿脒x樣本例數(shù)相對(duì)較小所致。

喻淑慧等[10]認(rèn)為OS比單純COPD及OSAS患者，其夜間低氧及高碳酸血癥更嚴(yán)重，更易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，死亡率更高；陳日墾等[11]認(rèn)為OS患者肺心病發(fā)生率為47%，明顯高于單純OSAS患者25%或COPD患者28%。OS患者在快速動(dòng)眼睡眠期間，因呼吸淺快、迷走神經(jīng)興奮，導(dǎo)致肺通氣不足及肺毛細(xì)血管減少，V/Q比值失調(diào)。氣道炎癥使小氣道結(jié)構(gòu)破壞，呼吸變慢及暫停，加重缺氧。睡眠時(shí)呼吸中樞還會(huì)對(duì)高碳酸血癥和缺氧應(yīng)答降低及仰臥位時(shí)隔肌抬高，均影響呼吸功能，使缺氧進(jìn)一步加重。上述均可使COPD和OSAS相互影響，形成惡性循環(huán)，并進(jìn)一步加重病情。本研究中，與COPD組及OSAS組比較，OS組肺動(dòng)脈壓力水平升高更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示OS組患者更易形成肺動(dòng)脈高壓。

TNF-α是系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的主要決定因子，TNF-α可引起深睡眠較少、覺醒增多、白天嗜睡等功能障礙[12]，故可同時(shí)加重慢阻肺及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征造成的損害。IL-8是由T淋巴細(xì)胞亞群、單核巨噬分泌，是重要的中性粒細(xì)胞趨化因子，缺氧及氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)其產(chǎn)生，其過(guò)量表達(dá)可誘導(dǎo)花生四烯酸、組胺及ROS的產(chǎn)生，促進(jìn)局部及全身炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。Bikov等[13]認(rèn)為OSAS可引起間歇性缺氧及睡眠片段化，加速氧化應(yīng)激及系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，引起氣道炎癥，并導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8、TNF-α，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集。Wang等[14]認(rèn)為OS患者中肺泡灌洗液IL-8、TNF-α、中性粒細(xì)胞水平更高，Philippe等[15]認(rèn)為氣道炎癥反應(yīng)導(dǎo)致上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，它能使中性粒細(xì)胞聚集和脫顆粒，引起炎癥瀑布，誘導(dǎo)大量花生四烯酸、ROS、組胺產(chǎn)生，加重炎癥反應(yīng)，以上提示炎癥反應(yīng)是三者形成的機(jī)制。OS患者上皮細(xì)胞持續(xù)性缺氧和間歇性缺氧并存及內(nèi)皮功能紊亂，二者能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生活性氧族(ROS)，ROS參與核子NF-κB和缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1的激活，NF-κB為系統(tǒng)炎性的啟動(dòng)因子，其能促進(jìn)TNF-α、IL-8增加，而TNF-α、IL-8可進(jìn)一步激活NF-κB。HIF-1參與調(diào)控炎性蛋白調(diào)控，促進(jìn)TNF-α、IL-8等炎性因子產(chǎn)生及調(diào)控。間歇性缺氧優(yōu)先激活NF-κB，持續(xù)性缺氧優(yōu)先激活HIF-1，OS時(shí)二者均被激活，導(dǎo)致大量炎性因子產(chǎn)生。故OS時(shí)，IL-8、TNF-α水平更高，對(duì)機(jī)體損害更嚴(yán)重。本研究顯示，OS合并肺動(dòng)脈高壓患者血清炎性因子升高明顯提示相比于單純COPD及OSAS患者，炎性因子IL-8、TNF-α在OS形成中具有更加重要的機(jī)制。

反復(fù)發(fā)作引起肺動(dòng)脈內(nèi)膜增生、血管重塑、肺血管阻力增加，同時(shí)持續(xù)性缺氧及間歇性缺氧造成再灌注損傷可產(chǎn)生大量氧自由基，并可進(jìn)一步激活低氧誘導(dǎo)因子，使下游IL-8、TNF-α進(jìn)一步增多。IL-8可促進(jìn)炎性細(xì)胞大量產(chǎn)生，大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)加重缺氧、血管內(nèi)皮損傷及重構(gòu)，TNF-α具有促進(jìn)支氣管、血管平滑肌增生、重構(gòu)等作用。且上述炎性因子可延長(zhǎng)中性粒細(xì)胞生存時(shí)間，并缺氧使抗炎能力減弱，導(dǎo)致惡性循環(huán)形成，最終形成肺動(dòng)脈高壓。本研究結(jié)果顯示，OS組內(nèi)合并肺動(dòng)脈高壓者血清IL-8、TNF-α水平均高于非肺動(dòng)脈高壓患者，提示血清IL-8、TNF-α因子與OS形成肺動(dòng)脈高壓可能有關(guān)，但其水平高低是否可預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓需要進(jìn)一步多中心、大樣本研究。

綜上所述，與COPD、OSAS患者比較，OS患者PASP及血清IL-8、TNF-α水平均升高。血清IL-8、TNF-α水平升高可能與OS患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生有關(guān)。