中美及歐盟藥品批準前生產現場檢查工作的對比分析

北京市藥品認證管理中心（100053）王延亮

（接2月下）

CDE根據技術審評意見、現場檢查報告和藥品檢驗結果，形成綜合意見，連同有關資料報送CFDA。CFDA根據綜合意見，做出審批決定。

省級藥品監督管理機構負責已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、仿制藥、補充申請等的生產現場檢查：各省級藥品監督管理機構在收到企業生產現場檢查的申請后，由其直屬的藥品認證或審核查驗部門組織核查組，實施現場檢查。

省級藥品監督管理部門在完成現場檢查后，在規定時間內將形成綜合評定結論的現場檢查報告及相關材料移交總局CDE。CDE依據技術審評意見、藥品注冊研制現場和生產現場檢查報告、樣品檢驗結果，形成綜合意見，連同有關資料報送CFDA審批。

綜上分析，對于藥品的批準前生產現場檢查，美國實行單級管理和兩級審閱：負責cGMP現場檢查的法規事務辦公室，并不屬于CDER管轄，而是直屬于局長辦公室，最終結論由CDER的執法辦公室作出，現場檢查和最終結論不是由同一部門或人實施和作出，這樣可以防止和糾正檢查員產生的個人偏見或錯誤。歐盟與美國不同，實行兩層機構和三種程序：凡是通過EMA集中程序審評的藥品可以在整個歐盟范圍內上市銷售，這為制藥企業、申請人提供了很多便利條件，節約了時間；歐盟成員國互認程序是基于各成員國對上市藥品的審評要求基本一致這一前提，簡化了審評程序，以加速新藥進入多國市場。歐盟藥品注冊與藥品GMP檢查的協作機制與FDA相似。中國實行兩級管理（國家級和省級），參加技術審評的人員很少能夠參與現場檢查，現場檢查員對企業申報資料了解不夠全面，現場檢查員的結論幾乎就是最終決定，省級機構檢查員的能力水平和執法尺度不統一有可能會直接影響檢查結果。

3 檢查的主要內容及關注點

3.1 美國藥品批準前生產現場檢查的主要內容及關注點 美國FDA主要通過藥品化學、生產及控制（CM&C）的審查以及對藥品生產和生產設施的現場檢查，來保證藥品的質量和生產符合《藥品生產質量管理規范》（cGMP）。FDA的藥品批準前檢查的主要內容和關注點在于：核實藥品申報提交數據的真實性和準確性，評估生產設施設備是否符合cGMP要求和具備商業批產品的生產能力。

FDA檢查員對包括原料藥在內的各種產品生產，統一采用質量系統、設備設施系統、原材料系統、生產系統、包裝和貼簽系統、實驗室控制系統等六大系統進行檢查，其中以質量系統為重點。FDA對于六大系統的GMP檢查方式都是企業應當建立經過批準的SOP，以及遵守執行SOP產生的記錄。在確認真實的前提下，現場重點檢查“SOP-記錄-實際操作”、申報資料與現場和原始數據的一致性等方面。

3.2 歐盟藥品批準前生產現場檢查的主要內容及關注點 歐盟檢查的特點是檢查與產品注冊的批準從制度上形成一個整體，批準前檢查是集中審評產品注冊的先決條件。歐盟藥品批準前生產現場檢查以藥品的生產處方、工藝過程和質量控制為核心，重點核實申報生產藥品試生產批文件與申報資料是否可靠、準確和一致，查看生產過程是否符合GMP，檢查驗證資料，關注點在產品質量風險。如有取樣要求，現場取樣并封存樣品。檢查時特別關注藥品審查員審查資料時提出的疑問，必要時審查員可參與檢查。

3.3 我國藥品批準前生產現場檢查的主要內容及關注點 CFDA頒發的《藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則》明確規定了生產現場檢查總的原則和要點。總的原則是生產情況及條件經實地確證，以及對生產過程中原始記錄進行審查。檢查要點分為機構與人員、廠房與設施設備、原輔料和包裝材料、樣品批量生產過程以及質量控制實驗室五個部分。現場檢查時重點放在申報資料和接受檢查資料真實性，批量生產與質量控制過程中與核定的處方、工藝和質量標準的一致性，生產企業是否具有商業化批量生產的能力等方面。此外，現場檢查對過程控制、公共系統、人員、物料管理等GMP要素也給予充分關注，同時在生產過程中抽取樣品，強調抽取過程的同時檢查生產過程，重視生產工藝驗證。

從內容上來講，中美及歐盟三者的藥品批準前生產現場檢查：都要求申報資料與現場檢查資料的真實性，不容忍弄虛作假的行為；都要求與申報資料進行核對，我國藥品注冊現場核查更強調一致性；都要求在GMP規范下生產，但FDA更注重GMP的符合性，生產設施GMP檢查的通過是藥品申報批準的前提。

歐盟的批準前檢查以申請藥品的生產處方、工藝過程和質量控制為核心，除非申請企業同時申請藥品生產許可證或上次GMP檢查已經到期。歐盟法令2001/83/EC規定藥品生產企業應獲得生產許可證，藥品上市應經審批頒發藥品上市許可證。生產許可證由各成員國批準，在歐盟內通行的上市許可證由EMA頒發，限于某成員國國內的上市許可證由該成員國批準。上述模式與我國國家藥監部門頒發的藥品注冊證，各省頒發生產許可證的管理模式很類似，有區別的只是我國不存在省內通行的藥品注冊證。

（未完待續）