子宮內膜異位癥與其腫瘤標志物相關性的研究進展

郭 豪

子宮內膜異位癥（內異癥）是婦科比較常見的一種疾病。其發生機制目前尚不清楚。雖然是良性病變，但其有類似惡性腫瘤的生物學行為。其40%以上的高復發率和造成的盆腔不同程度的粘連對女性健康的危害很大，尤其對有生育要求的育齡婦女。當前，對子宮內膜異位癥已經有較多有效的治療方案，包括手術和藥物，但總體的治療效果還是不滿意的，尤其對于年輕女性。而且缺乏對病情預判和治療效果評價有意義的腫瘤標志物。腹腔鏡下看到子宮內膜異位癥的病灶并活檢是子宮內膜異位癥診斷的金標準，為了手術治療前對病情做充分的估計，結合影像學做好充足的術前準備以及履行好對患者的病情告知。婦科醫師們都在尋找簡單且有效的子宮內膜異位癥血清學的輔助診斷方法和監測病情變化的指標。該文通過對子宮內膜異位癥的血清學腫瘤標志物檢測進行綜述。

1 CA125和CA199

CA125作為子宮內異位癥判斷最常用的腫瘤標志物，特別是在內異癥手術治療后病情的監測起著重要的作用，已被普及用于子宮內膜異位癥的診斷和手術效果以及術后復發的判斷。多項研究表明：內異癥患者血清體內CA125數值與其病情的嚴重度成正比。Ⅰ和Ⅱ期內異癥的CA125數值可以正常，也可以輕微升高，但Ⅲ期和Ⅳ期內異癥CA125數值升高比例與Ⅰ期和Ⅱ期內異癥CA125數值升高比例對比有明顯差異，有統計學意義（P＜0．01）［1］，CA125的數值隨子宮內膜異位癥的分期越高數值就越高，利于對內異癥嚴重程度的判斷。另有研究表明當CA125＞100 IU/ml的時候，就預示內異癥以及導致盆腔嚴重粘連，手術可能損傷腸管，必須術前做好腸道準備［2］。術中要是發現腹水，其腹水中CA125檢測數值比其他疾病及正常女性的要增高，腹水中CA125的濃度約為血中的100倍［3］。在不育或有痛經、盆腔痛等臨床癥狀的患者中測定血CA125的升高即應懷疑子宮內膜異位癥，需進一步行腹腔鏡檢查。CA125對于與卵巢上皮癌的診斷也有重要的作用，如何鑒別，有報道：CA125＞140 IU/ml，卵巢癌的發病率明顯增高［4］，根據作者臨床經驗，認為CA125＞300 IU/ml作為臨界值判斷更合適、有助于區分子宮內膜異位癥和卵巢的惡性病變，但也不是絕對的。所以，對于術前CA125＞300 IU/ml，術中未見明顯轉移病灶，初步考慮良性病變者都應該注意切開標本，觀察組織的質地和有無乳頭狀結構并送冷凍病理切片檢查，以防止漏診。但血清正常值在30 U/ml以下也不能完全排除子宮內膜異位癥。CA199同樣也作為檢測子宮內膜異位癥的腫瘤標志物，但其與檢測CA125相比較，其特異性和敏感度更低。CA199由消化道腫瘤細胞分泌，血清正常值在38 U/ml以下。在患有某些惡性腫瘤時，CA199的水平明顯升高，在婦科癌癥中如上皮性卵巢癌，尤其是卵巢黏液性囊腺癌中CA199有較高的表達，與 CA125 表達范圍互補［5］；另有研究［6］顯示，子宮內膜異位癥患者血清CA199水平明顯高于無子宮內膜異位癥的患者，且與子宮內膜異位癥的嚴重程度相關。研究發現，CA125和CA199二者聯合檢測，其陽性率明顯高于單一檢測的陽性率，說明血清CA125、CA199聯合檢測有利于提高診斷的準確性，對子宮內膜異位癥的診斷及嚴重程度具有重要的臨床意義。CA125和CA199聯合檢測后的敏感性和特異性均較單項檢測為高。

2 血清miRNA

miRNA是一種非編碼小分子RNA，目前的研究表明，其來源于凋亡或壞死的癌細胞或來源于組織細胞的自動分泌。其功能是對維持機體內環境的穩定。也可以作為腫瘤標志物監測疾病的發生、發展。通過調控導致其靶基因表達異常，從而促進內異癥的發生、發展，其中miR-199a、miR-125a和miR-222可作為監測內異癥病灶轉移的標志物［7］。血清miRNA標志物檢測方法簡便，成本較低；核糖核酸酶、溫度和pH變化對其影響很小，容易保存，所以說miRNA可以作為一種診斷疾病的腫瘤標志物［8］。現在，對于miRNA與子宮內膜內異癥二者的關系研究仍然比較少，miRNA作為腫瘤標志物監測內異癥的發生、發展及預后的敏感性和特異度還有待更多的臨床研究加以證實。

3 細胞因子

細胞因子是一種由免疫原或其他刺激性物質刺激細胞誘導產生的可溶性蛋白質，具有調節炎癥吸收以及組織創傷修復等作用，具協同性、拮抗性、高效性等多種生理特點，參與機體的功能調節。大量研究顯示［9］，細胞因子可以通過調控炎癥的發生和發展，從而達到控制疾病的轉歸過程，可以作為很多疾病的監測標志物。IL-6、IL-8以及血管內皮生長因子是最常見的細胞因子標志物，研究表明子宮內膜異位癥患者IL-6、IL-8表達水平在所有期別都呈上調的趨勢，其中IL-8的表達水平在Ⅰ期和Ⅱ期患者明顯比Ⅲ期和Ⅳ期的內異癥患者的高，但其在子宮內膜的內皮細胞卻無表達差異。血管內皮生長因子與子宮膜異位癥的發生發展密切相關，它可能是通過刺激組織的淋巴管生長和內膜的淋巴轉移從而促進異位內膜的遠處轉移和種植，所以說血管內皮生長因子與子宮內膜異位癥的臨床分期密切相關。資料顯示：子宮內膜異位癥患者血清血管內皮生長因子較正常對照組明顯升高［10］，對子宮內膜異位癥患者的診斷和遠處轉移具有一定的診斷價值。

4 DNA甲基化

DNA甲基化是DNA在甲基轉化酶的作用下，DNA的雙鏈上選擇性的添加了甲基，從而影響了染色質結構、DNA穩定性及DNA與蛋白質的作用方式，達到調節基因表達的作用。研究發現［11］，子宮內膜異位癥患者內膜的孕激素受體表達改變以及活性降低是與孕激素受體相關的HOXAIO等基因甲基化的重要原因，甲基化使基因的表達顯著降低，導致子宮內膜缺陷，提示其啟動子甲基化在子宮內膜異位癥的發生發展過程中起重要作用。與正常內膜相比，子宮內膜異位癥的DNA甲基轉移酶1、3a和3b的mRNA表達水平呈明顯降低狀態［12］。同時，研究發現這些基因的啟動子區域呈高度甲基化狀態，可以作為子宮內膜異位癥患者診斷的潛在腫瘤標志物。雌、孕激素受體基因的甲基化狀態與子宮內膜異位癥的發生發展密切相關。由于子宮內膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，雌激素可直接作用于異位內膜，也可改變細胞表面黏附因子表達及細胞因子分泌，改變異位內膜組織生長。而啟動子區域的DNA甲基化是雌、孕激素受體基因表達沉默的重要機制，可直接作用或通過改變染色體結構抑制轉錄，導致基因的轉錄沉默［13］。同時研究合成雌激素必需的細胞類固醇生成因子在子宮內膜異位癥患者中呈低甲基化狀態，表明與子宮內膜異位癥的發生發展密切相關，可能在以后內異癥的靶向治療起到重要的作用。

5 血管內皮生長因子

根據子宮內膜異位癥的病因學研究，內異癥患者異位內膜病灶周圍血管化增生程度是影響病情嚴重程度的重要素之一，而血管內皮生長因子（VEGF）及其受體是促進周圍血管化增生的重要因素，所以VEGF成為內異癥治療中抑制血管生成的關鍵。Malvezzi等［14］對內異癥患者和正常婦女的血清及腹腔液中的VEGF水平進行檢測，結果是內異癥患者腹腔液、異位內膜及在位內膜細胞中VEGF平均顯著高于對照組的婦女，且內異癥患者異位和在位內膜的微血管密度也顯著高于健康對照婦女，這進一步說明，血管內皮生長因子（VEGF）通過促血管生成在內異癥病灶的發生、發展過程中發揮重要作用。最新的一項研究［15］對Ⅲ、Ⅳ期內癥患者和非內異癥患者血清中VEGF和CA125水平進行比較，ELISA法檢測結果顯示，內異癥患者血清VEGF和CA125平均明顯高于非內異癥患者，VEGF和CA125在診斷內異癥的敏感度分別為 93．3%、70．0%，特異度分別為 96．7%、65．3%，準確率分別為95．0%、85．0%，前者均優于后者；并術后血清 VEGF水平下降幅度遠大于CA125［16］。說明VEGF不僅是診斷內異癥的敏感指標，還是內異癥手術后療效評價以及監測復發的重要指標。

6 可溶性細胞黏附分子

對內異癥患者細胞黏附分子研究發現，子宮內膜細胞產生和分泌的可溶性細胞黏附分子1（sICAM-1）增加［17］。已有研究發現，異位內膜病灶中sICAM-1的轉錄明顯比在位內膜活躍，在位內膜sICAM-1的分泌呈周期性變化，增生期明顯高于分泌期，但在異位內膜灶中sICAM-1分泌的周期性變化消失，長時間處于分泌的狀態。有研究報道［18］，Ⅰ期和Ⅱ期內異癥患者腹腔液中slCAM-1水平與正常婦女比較顯示顯著升高，而Ⅲ期和Ⅳ期內異癥患者slCAM-1水平升高更加明顯。目前的研究認為［19］，腹腔內免疫環境的改變對內異癥的發生、發展起著關鍵作用。內異癥患者腹腔液中slCAM-1阻斷了淋巴細胞功能相關抗原的作用，從而干擾了自然殺傷（NK）細胞的活性及T細胞在異位內膜中所發揮的黏附作用和對異位內膜細胞的吞噬作用，抑制NK細胞介導的細胞毒性反應，使脫落的內膜細胞逃避免疫監視，促進異位內膜的多處轉移等。因此，腹腔液中可溶性細胞黏附分子1（sICAM-1）在診斷內異癥時有較高的敏感性和特異性，已經成為研究內異癥的指標。

7 神經纖維

越來越多的證據顯示［20］，內異癥患者在位與異位內膜存在異常的神經分布。免疫組化染色已證實，內異癥患者異位內膜上有多種神經傳導因子的表達，如致痛物質-P、血管活性腸態（VIP）和蛋白基因產物 9．5（PGP 9．5）、神經微絲（NF）、神經生長因子（NGF）及其受體 p75（NGFRp75）和降鈣素基因相關肽（CGRP）等。因此，內異癥的診斷可以建立在內異癥患者異位內膜高密度神經纖維分布的基礎上。Kristin 等［21］將檢測內膜 PGP 9．5 陽性神經纖維密度用于診斷內異癥，并與腹腔鏡診斷進行比較，結果發現，通過腹腔鏡診斷為內異癥的64例患者內膜功能層PGP 9．5陽性神經纖維的平均密度高于對照組，這種方法診斷內異癥的敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值相對較高。內異癥伴疼痛者腹膜病灶中PGP 9．5陽性神經纖維密度及陽性率均顯著高于內異癥不伴疼痛者和對照組，并且與患者疼痛程度呈正相關關系，所以，內異癥患者腹膜病灶中出現PGP 9．5陽性的神經纖維可能只與患者疼痛癥狀有關，即在內異癥患者疼痛觸發過程中起重要作用［22］。

8 炎性因子

內異癥作為一種慢性炎癥性疾病，炎性因子在其發展中有重要作用。C反應蛋白（CRP）、IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子等，炎性因子活性的增加，可以促使子宮內膜與腹膜粘連、新生血管生成等，進一步致內異癥的發生、發展。CRP是一種公認的急性炎性標志物，其水平變化可作為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期內異癥的輔助診斷手段［23］。炎性因子一方面與多種病原體結合，激活補體系統和中粒細胞、單核細胞、吞噬細胞，引發對入侵細胞的免疫調節用和吞噬作用，而表現炎癥反應；另一方面，被激活的免疫細胞釋放的多種細胞因子又可促進肝細胞加速合成CRP。許多研究已證實［24］，盆腹腔局部可產生異常的炎性細胞因子IL-1、IL-6和TNF等和趨化因子IL-8、轉化生長因子β（TGF）等。也有研究表明，與健康對照組比較，內異癥患者腹腔液IL-6表達水平呈上調趨勢，對于Ⅰ期和Ⅱ期內異癥患者，IL-6表達水平變化用于診斷的敏感度和特異度分別為75．0%和83．3%［25］；同樣，Ⅲ期和Ⅳ期內異癥患者 IL-6 的表達水平也呈上調趨勢。

研究內異癥的腫瘤標志物對于存在內異癥病灶未能被超聲發現的，但是具有慢性盆腔痛及不孕等臨床癥狀的患者的早期診斷有著重要的作用。這其中包括幾乎所有的輕中度內異癥，部分沒有侵犯卵巢和腹膜的中重度內異癥。臨床上已經將血清及腹腔液中的炎性因子和黏附分子作為內異癥診斷、監測以及手術和藥物療效評價的輔助手段，但是單獨檢測這些指標均缺乏較高的敏感度和特異度，因此，臨床應用受到了一定的限制。隨著生物技術的不斷發展，有望發現更簡便、更準確的診斷內異癥的分子生物標志物，但是這些新興的無創性檢測手段要真正應用于臨床，還需要大規模的基礎和臨床試驗支持。

參考文獻

［1］劉瓊芬，生秀杰．腫瘤標志物與子宮內膜異位癥的相關研究進展［J］．現代腫瘤醫學，2011，19（8）：1684-1686．

［2］吳宏．CA125、CA199在子宮內膜異位癥診斷中的應用價值［J］．航空航天醫學雜志，2015，26（9）：1065-1066．

［3］ 李建輝．子宮內膜異位癥患者血清 CA125、HE4、CA199、炎性因子及組織雌孕激素受體的表達分析［J］．海南醫學院學報，2014，20（7）：902-904．

［4］羅明．CA125和CA199在子宮內膜異位癥診斷中的應用價值［J］．中國婦幼保健，2013，28（10）：1690-1691．

［5］李孟慧，冷金花，史精華，等．子宮內膜異位癥類型及相關因素對血清 CAl25 水平的影響［J］．中華婦產科雜志，201l，46（12）：940-942．

［6］李娟．聯合檢測CA125和CA199在子宮內膜異位癥診斷中的臨床價值［J］．實用醫學雜志，2014，30（24）：3969-3971．

［7］ JIA SZ，YANG Y，LANG J，et al．Plasma miR-17-5p，miR-20a and miR-22 are down．regulated in women with endometriosis［J］．Ham Reprod，2013，28（2）：322-330．

［8］周迎風．不同病情子宮內膜異位癥婦女外周血腫瘤標志物表達變化的觀察［J］．中國醫藥指南，2013，11（5）：126-127．

［9］龍曉宇，張為遠，姜萍，等．子宮內膜異位癥血清差異蛋白分析及其血清特異標志物的篩選［J］．北京醫學，2014，36（7）：554-557．

［10］ MAY K E，VILLAR J，KIRTLEYS，et al．Endometrial alterations in endometriosis：a systematic review of putative biomarkers［J］．Hum Reprod update，201l，17（5）：637-653．

［11］劉頌平，溫堅．子宮內膜異位癥發病機制研究新進展［J］．醫學綜述，2013，19（2）：291-294．

［12］姚慧嬌，黃秀峰，盧邦春，等．子宮內膜異位癥患者腹膜病灶中神經蛋白基因產物9．5的表達及其臨床意義［J］．中華婦產科雜志，2010，45（4）：56-259．

［13］汪沙，段華．子宮內膜異位癥生物標志物的研究進展［J］．中華婦產科雜志，2014，49（5）：392-394．

［14］ MALVEZZI H，AGUIAR VG，PAZ CC，et al．Increased circulatin MMP-2 levels in infertile patients with moderate and severe pelvic endometriosis［J］．Reprod Sci，2013，20（5）：557-562．

［15］ RICE KE，SECRIST J，WOODROW E．Etiology，diagnosis，and management of uterine leiomyomas［J］．J Midwifery Womens Health，2012，57（3）：241-247．

［16］ GRIMBIZIS GF，MIKOS T，TARLATZIS B，et al．Uterus-sparing operative treatment for adenomyosis［J］．Fertil Steril，2014，101（2）：472-487．

［17］鄒杰．子宮內膜異位癥診治的基礎研究進展［J］．國際婦產科學雜志，2010，37（6）：405-408．

［18］ ZHANG X，YUAN H，DENG L，et al．Evaluation of the efficacy of danazolloaded intrauterine contraceptive device on adenomyosis in an ICR mouse model［J］．Human Reproduction，2012，23（9）：2024-2030．

［19］ ERNOULT E，BOURREAU A，GAMELIN E．A proteomicapproach for plasma biomarker discovery with iTRAQ labelingand OFFGEL ractionation［J］．J Biomed Biotechnol，2010，92（11）：7917-7925．

［20］ LESLIE C，MA T，MCELHINNEY B，et al．Is the detection of endometrial nerve fibers useful in the diagnosis of endometriosis［J］．Int J Gynecol Patbol，2013，32（5）：149-155．

［21］ KRISTIN LM，JOHN DA，LORRAINE BA．Quantitative proteomicanalysis by iTRAQ for the identification of candidate biomarkersin ovarian cancer serum［J］．Proteome Sci，2010，36（8）：31-40．

［22］ KAJIHARA H，YAMADA Y，KANAYAMA S．New insights into hepathophysiology of endometriosis：from chronic inflammation to danger signal［J］．Gynecol Endocrinol，2011，27（9）：73-79．

［23］ KYAMA CM，MIHALYI A，GEVAERT O，et al．Evaluation of endometrial biomarkers for semi invasive diagnosis of endometriosis［J］．Fertil Steril，2011，95（5）：1338-1343．

［24］ MOHAMED ML，EL BEHERY MM，MANSOURS A．compamtive study between VEGF-A arId CAl25 in diagnosis and follow-up of advanced endometriosis after conservative laparoscopic surgery［J］．Arch Gynecol 0bstet，2013，287（1）：77-82．

［25］ VODOLAZKAIA A，E1-AALAMAT Y，POPOVIC D，et al．Evaluation of apanel of 28 biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosisl［J］．Hum Reprod，2012，27（4）：2698-2711．