1例嬰幼兒雙側供腎移植受者圍術期的藥學監(jiān)護＊

張寒娟，楊玉玲，袁冬冬，曾 芳

腎移植是治療終末期腎病的最佳方法，移植后患者的生活質量及長期存活率明顯提高。目前，尿毒癥患者對供腎的需求量持續(xù)增加，但供腎嚴重短缺的問題日趨嚴重，迫切需要增加供腎來源。迫于這種形勢，很多腎移植中心開始嘗試小兒供腎移植。嬰幼兒供腎移植的特殊性要求在圍手術期對受者血壓的控制和免疫藥物的應用更加嚴格，現(xiàn)通過1例嬰幼兒供腎移植案例的分析，探討臨床藥師在其藥物治療中的作用。

1 病例資料

患者，女，年齡 16歲，體重 40 kg，體重指數(shù)16．9 kg/m2，因“尿毒癥”入院，行同種異體腎移植術，無其他基礎性疾病。供體為10 d嬰兒，心臟死亡器官捐獻，供腎采取雙腎聯(lián)合膀胱瓣整塊切取法獲取。供受者ABO血型相同，淋巴細胞毒交叉實驗（complement dependent cytotoxity，CDC）陰性，受者群體反應性抗體 （panel reactive antibodies，PRA）水平＜10%，供受者人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相合。

患者11月1日行同種異體腎移植術，術前1 d給予嗎替麥考酚酯0．75 g bid po免疫抑制治療，術前30 min給予抗人T細胞兔免疫球蛋白100 mg靜脈滴注；術中緩慢靜脈滴注人血白蛋白避免術后失血或手術創(chuàng)傷等原因導致的低蛋白血癥；動、靜脈吻合前各在血管上注射地爾硫10 mg，避免血管痙攣；腎移植手術開始時靜脈滴注甲潑尼龍250 mg，相同劑量在血管吻合口開放前10 min快速滴注；血管吻合口開放后，靜脈推注呋塞米注射液200 mg。

術后第1～4天給予抗人T細胞兔免疫球蛋白100 mg免疫誘導治療；術后第1～2天給予甲潑尼龍500 mg靜脈滴注，術后第3天開始給予潑尼松片60 mg，日減5 mg，至20 mg維持；術后第4天開始給予他克莫司3 mg q12h po，免疫抑制方案為他克莫司+嗎替麥考酚酯+激素，定期監(jiān)測他克莫司血藥濃度并調(diào)整劑量。11月16日，患者體溫37．8℃，伴寒戰(zhàn)，考慮感染可能，在使用抗菌藥物的同時，減少嗎替麥考酚的劑量為0．25 mg bid po。11月17日，血肌酐比前1 d升高30 mmol/L，體重增加1kg，他克莫司的血藥濃度為 4．5 ng/ml，體溫 37．8 ℃，無咳嗽咳痰，給予甲潑尼龍80 mg ivgtt once，增加他克莫司的劑量為早3 mg晚3．5 mg，11月18日，血肌酐降低。

2 藥學監(jiān)護

2.1 免疫抑制用藥方案 采用抗人T細胞兔免疫球蛋白誘導聯(lián)合傳統(tǒng)三聯(lián)療法并鈣調(diào)磷酸酶抑制藥（CNI）延遲給藥方案，術中及術后第1～4天給予抗人T細胞兔免疫球蛋白100 mg免疫誘導治療，同時使用激素和霉酚酸酯（MMF）。抗人T細胞兔免疫球蛋白應用結束當日或者受者血肌酐＜300 μmol/L時加用他克莫司，形成激素+MMF+他克莫司的傳統(tǒng)三聯(lián)方案。該方案用于嬰幼兒供腎移植治療期間腎功能恢復良好，未出現(xiàn)明顯的排斥反應。

2.1.1 誘導治療用藥指導 采用抗人T細胞兔免疫球蛋白作為誘導治療。但是抗人T細胞兔免疫球蛋白可能會引起血小板和白細胞的減少，臨床藥師建議如果血小板數(shù)目＜50000/μl，不能使用本品，避免其加劇血小板減少，增加出血風險。其他常見的不良反應還包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心嘔吐、心動過速以及過敏反應，如皮疹、紅斑、水腫、呼吸困難、咳嗽等，這些癥狀通常比較容易處置，預防性藥物治療可以減輕這些癥狀，如出現(xiàn)過敏性休克立即停用本品。

2.1.2 他克莫司用藥指導 依據(jù)KIDGO指南要求成人腎移植術后3個月內(nèi)血藥濃度一般在5～15 ng/ml。臨床藥師結合該患者體重40 kg，體重較輕，建議他克莫司谷濃度控制在6～8 ng/ml為宜。

他克莫司治療窗窄、個體間藥物代謝動力學差異大，并主要經(jīng)過肝細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，藥物相互作用對他克莫司濃度的影響顯著，特別是地爾硫卓、氟康唑、伏立康唑、五酯膠囊（滴丸），在正常的用法用量下即可使他克莫司濃度顯著升高，臨床藥師建議在必須聯(lián)合使用時減少他克莫司的劑量，并嚴密監(jiān)測血藥濃度。同時，及時糾正貧血、有效避免腹瀉可以使他克莫司濃度控制更平穩(wěn)［1］。為保證免疫抑制藥的治療效果，避免食物對藥物吸收的影響，告知患者免疫抑制藥物需空腹或餐前1 h或餐后 2～3 h服用，避免食用西柚汁或綠豆食品［2］。

2.1.3 急性排斥反應的處理 該患者術后15 d出現(xiàn)發(fā)熱、血肌酐尿素氮升高，體重增加。患者無咳嗽咳痰，肺部CT無明顯炎癥改變，排除肺部感染，雖然移植腎彩超顯示血流動力指數(shù)正常，仍考慮可能是移植腎排斥反應，給予激素小劑量沖擊，他克莫司濃度較低給予增加藥物劑量，患者癥狀及時控制，腎功能恢復良好。腎移植患者術后的監(jiān)護很重要，及時區(qū)分感染和排斥癥狀有利于病情的控制。

2.2 控制血壓用藥方案

2.2.1 圍術期血壓控制用藥指導 嬰幼兒供腎移植圍術期管理較一般腎移植復雜，在移植腎開放血流后要注意維持血壓的穩(wěn)定。小兒的基礎血壓較低，因此供腎能耐受的血壓也較低，尤其是3歲以下的供者。移植后血壓過高會影響移植腎功能的恢復和引起蛋白尿。Thomusch等［3］總結了78例小兒供腎移植發(fā)現(xiàn)嬰幼兒供腎在移植后6個月和1年蛋白尿水平明顯較成人供腎升高，但術后5年和10年蛋白尿水平與成人供腎接近，并提示小兒供腎早期蛋白尿與高灌注損傷有關。因此嬰幼兒供腎移植術后應將受者血壓控制在較低的水平，一般收縮壓控制在 110～130 mmHg（1 mmHg=0．133 kPa）［4］。在術中及術后3 d內(nèi)可采用微泵平穩(wěn)控制血壓，如尼卡地平、烏拉地爾或艾司洛爾聯(lián)合烏拉地爾泵入，將受者血壓控制在理想水平，減少早期高灌注損傷。但是該患者術后第一天出現(xiàn)胸悶氣喘，心率加快，氧飽和度下降，使用尼卡地平泵不能有效控制血壓。患者無心血管基礎疾病，考慮術后大量補液，加上大量激素和抗排斥藥物的使用，引起水鈉潴留，及時給予呋塞米泵利尿，同時行單純超濾血液透析，清除體內(nèi)多余水分，降低心排血量，胸悶氣喘癥狀消失，血壓得到很好的控制。

2.2.2 穩(wěn)定期血壓控制用藥指導 該患者在手術3 d后，降壓藥物改為口服降壓藥貝尼地平，之后并根據(jù)患者的心率聯(lián)合美托洛爾，控制血壓。嬰幼兒供腎移植受者對血壓要求較高，避免血壓大幅度波動，在血壓穩(wěn)定后，及時將靜脈降壓藥物過渡到口服藥物。鈣離子拮抗藥（CCB）物能降低腎血管抵抗性，并對他克莫司所致急性腎毒性有良好的拮抗作用［5］，可以改善移植腎的長期預后，指南［6］推薦 CCB類是移植后控制血壓的一線藥物。貝尼地平為新型二氫吡啶類鈣拮抗藥，全面阻斷3種亞型鈣通道（L/N/T），能同等程度地擴張入球小動脈和出球小動脈，使腎小球內(nèi)壓降低，有效保護腎，對于改善移植腎的長期預后具有非常重要的意義［7］。建議腎移植患者盡可能選擇對他克莫司濃度影響小的降壓藥，以保障用藥的安全性，可以優(yōu)選硝苯地平和貝尼地平。

2.3 用藥教育 患者腎移植術后每日需服用多種藥物，所以用藥教育尤其重要。住院期間臨床藥師強調(diào)按時服用免疫抑制藥，藥物服用需間隔12 h，并需空腹服用，不得隨意調(diào)整藥物劑量和停藥。在對患者進行藥學監(jiān)護的同時，臨床藥師還應在患者出院時，對其進行出院指導，詳細羅列出院帶藥的用法、用量、注意事項及聯(lián)系方式，教育患者學會自我監(jiān)測尿量、體溫、血壓、心率等，并強調(diào)定期復查肝腎功，監(jiān)測他克莫司血藥濃度的重要性。

該患者在住院期間未發(fā)生腎動靜脈血栓，未發(fā)生吻合口狹窄及出血等并發(fā)癥，腎功能恢復良好，血壓控制平穩(wěn)。

參考文獻

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［2］左富姐，王立明，閔敏，等．綠豆食品降低腎移植患者他克莫司血藥谷濃度 1 例報告［J］．器官移植，2012，3（2）：106-107．

［3］ THOMUSCH O，TITTELBACH-HELMRICH D，et al．Twentyyear graft survival and graft function analysis by a matched pair study between pediatric en bloc kidney and deceased adult donors grafts［J］．Transplantation，2009，88（7）：920-925．

［4］郭琛，李恒，曾甫清，王振迪．小兒供成人腎移植5例觀察研究及文獻復習［J］．臨床泌尿外科雜志，2016，31（10）：883-885．

［5］ NANKIVELL BJ，BORROWS RJ，F(xiàn)UNG CL，et al．Calcineurin inhibitor nephrotoxicity：Longitudinal assessment by protocol histology［J］．Transplantation，2004，78（4）：557-565．

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［7］ TOMINO Y．Renoprotective effects of the L-/T-type calcium channel blocker benidipine in patients with hypertension ［J］．Current Hypertension Reviews，2013，9（2）：108-114．