藥代動力學過程中的中西藥配伍禁忌

楊洋，曾卉，李方園，高宇琪，周好好，黃翠萍

隨著中西藥臨床聯合使用的愈發普遍[1]，中西藥合理配伍的規律仍待探索；部分中藥與西藥合用或序貫使用，出現配伍禁忌的現象多有發生[2]。中西藥配伍禁忌機制的闡釋模糊，缺乏系統、規范的研究方法；建立符合現代認知的中西藥配伍禁忌研究思路與方法，成為亟待解決的課題。伴隨著藥物代謝動力學的不斷發展和完善，使用藥物代動力學探討存在禁忌配伍藥物在機體過程中的變化，有助于動態、全面地揭示配伍禁忌的本質；本文從藥代動力學的角度探討藥物配伍前后在體機內成分和毒性效應物質的變化，將為中西藥配伍禁忌的研究提供新的思路和方法。

1 吸收

某些中藥經口服在腸腔達到較高的濃度，作用于腸細胞，可調節腸道CYP3A4和P-gp表達，導致組織及臟器CYP酶和外排轉運體活性的改變，進而影響聯用藥物的生物利用度[3]。若中西藥同時服用后引起胃腸道理化性質和生理特性的改變將導致某些藥物的血藥濃度顯著升高或降低。

由于存在首過代謝和P-gp介導的外排，尼群地平口服生物利用度不足10%，當與水飛薊賓聯用，后者可抑制多種CYP酶和P-gp，增加尼群地平的AUC和Coax[4],可能發生藥物過量導致臨床上出現顯著的低血壓反應。P-gp和CYP3A4參與環孢素A的體內吸收和代謝，當環孢素A與甘草聯用時，甘草酸可通過誘導P-gp和CYP3A4降低環孢素A的口服生物利用度[5]。

胃腸道理化性質和生理特性的改變主要通過以下三種方式影響藥物的吸收：一、藥物非解離型的比例。如抗酸中成藥烏貝散可提高胃腸道的PH值，而使呋喃坦啶等弱酸性藥物解離型增多，吸收減少，在一定程度上弱化了藥效[6]。二、藥物的溶解度。如弱堿性藥四環素若與抗酸中成藥陳香白露片合用，將會影響四環素的溶解度，使約50%的四環素不溶解，導致吸收減少、藥效降低[7]。三、生成沉淀、鰲合物或其他物質。例如含有皂甙類的中藥（桔梗等）不宜與硫酸亞鐵、次碳酸鉍等金屬鹽類藥物合用，因兩者易結合形成不溶物而失去療效[8]。生理特性對藥物吸收的影響主要在于胃排空速率和胃腸蠕動的強弱，部分藥物會影響胃排空，使其療效降低。如藿香正氣水具有抗膽堿作用，可以抑制胃腸蠕動，使紅霉素等藥物在胃內停留時間延長，被胃酸破壞過多，導致療效降低。

2 分布

藥物的分布不僅與藥效有關，也與毒性相關；在靶部位分布過少導致藥效降低或無效，蓄積過多則易產生毒性；且大多數藥物在體內的分布是不均勻的，受組織屏障、血漿蛋白結合率等多種因素影響。

在藥物的組織分布過程中，各種組織屏障（如血腦屏障等）是影響藥物組織分布的重要因素之一，如雷公藤（雷公藤甲素）、人參（人參二醇）等這些藥物能夠影響組織屏障上轉運蛋白的表達，從而影響聯用藥物的體內分布而產生配伍禁忌。如在馮丹[9]等人的研究表明，川芎所含鹽酸川芎嗪能通過降低腦組織P-gp濃度含量，顯著增加血液及腦組織中苯妥英鈉濃度，所以二者聯用時應注意苯妥英鈉用量，避免因此導致的不良反應。目前有很多中藥的化學成分與血漿蛋白結合率很高[10]，在與高血漿蛋白結合率且治療窗窄的西藥（如華法林等）聯用時，導致西藥游離藥物濃度大幅度增加，出現配伍禁忌。黃連中的藥根堿與血漿蛋白高度結合，可競爭性置換華法林、甲苯磺丁脲和硫噴妥鈉等西藥，增加其血藥濃度，使藥效或毒性增強[11]。越來越多的研究表明，藥物在細胞或亞細胞內的分布對于作用靶點位于細胞內的藥物發揮藥效至關重要[12]。李絮[13]的研究表明，姜黃素能顯著抑制由mdr1和mdr3介導的多柔比星外排功能，并顯著增加乳腺癌細胞內的多柔比星敏感性和濃度，使多柔比星的細胞毒作用顯著增強。

3 代謝

與西藥間的配伍禁忌相似，產生中藥與西藥配伍禁忌的主要機制之一也是誘導或抑制機體代謝酶，且一味中藥常常含有多種活性成分，每種成分都可能對代謝酶有影響；可能與西藥是同一CYP450同工酶或外排蛋白(P-gp和MRP)的底物,合用時中藥成分競爭性地抑制藥物的代謝和外排,導致西藥血藥濃度升高從而引起不良反應[14,15]。也可能可為CYP450藥物代謝酶或外排蛋白的抑制劑，抑制一個或多個CYP450同工酶活性，減少藥物代謝或藥物外排[16]。如甘草的成分甘草酸（抑制CYP3A4）等各成分對代謝酶作用不一，導致藥物代謝的相互作用更加復雜。

酶誘導劑在中藥中大量存在，如五味子，甘草等。王卓[17]等人的研究證實，當五味子乙素濃度大于0.1μg﹒L-1時對CYP2B6和CYP3A4有潛在的誘導作用，若經同種肝藥酶代謝的藥物與五味子或甘草合用時，如苯巴比妥、華法林等，其有效性和安全性將可能會受到影響，從而產生配伍禁忌。乙醇也是常見的酶誘導劑，中藥酒劑和酊劑與苯妥英鈉合用時，使后者體內代謝加速，半衰期縮短，藥效下降；與丙咪嗪配伍，由于酶誘導作用，代謝產物增加，不良反應加重[18]。茵陳蒿與對乙酰氨基酚合用，誘導CYP1A2和CYP2E1表達，加速對乙酰氨基酚代謝，使其藥動學發生改變[19]。銀杏葉提取物中的活性成分銀杏內酯可誘導小鼠肝臟CYP酶，加速聯用藥物華法林的體內代謝，減弱后者的抗凝作用，加重出血[20]。人參與咪達唑侖聯用，可通過誘導CYP3A活性降低咪達唑侖的AUC，增加其體內清除[21]。

中西藥聯用時，若某一成分抑制肝藥酶活性，將增加作為底物的西藥或其他中藥活性成分的生物利用度和體內暴露量，從而改變療效和毒副反應。部分中藥抑制體內酶的活性,對CYP或其他代謝酶的抑制具有競爭性、可逆性和濃度依賴性特征[22]。大部分中藥抑制劑也是CYP的底物，因而可顯著改變外源性物質如處方藥的藥動學特征[23]。由于中藥抑制劑抑制了腸道和肝臟對處方藥的代謝,后者的血藥濃度異常升高，就有可能引起毒性反應。如西藥優降寧對單胺氧化酶有抑制作用，可減弱去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等單胺類神經遞質的氧化代謝，增加其在神經末梢的貯存，中藥麻黃所含麻黃堿有擬交感作用，促使這類遞質大量釋放，導致血壓升高，嚴重時引起高血壓危象甚至腦出血[24]。因此，高血壓病患者服用優降寧期間，不宜與中藥麻黃或含麻黃成分的中藥聯用。酶抑制的另一個臨床后果是處方藥的肝清除率降低而導致藥物蓄積，對于治療窗窄和濃度-效應變化劇烈的藥物尤需警惕。最近研究表明很多中藥丹參（CYP1A1）、人參（CYP3A2））和部分西藥一樣能抑制體內酶的活性[25]，抑制腸道和肝臟對藥物代謝，使其血藥濃度明顯升高而引起毒性反應。

某些藥物的作用時間和給藥濃度對代謝酶的調節有很大影響，在不同的作用時間或給藥劑量下，對肝藥酶有抑制或促進的兩種相反的作用[26]。如貫葉金絲桃對CYP2C19的調節具有雙向性，短期作用抑制其活性而長期服用則產生誘導作用。所以對其底物伏立康唑等藥物的安全性造成較大的影響[27]。有些藥物對CYP酶系的調節依賴于給藥濃度和作用時間，在不同的劑量或作用時間下，對肝藥酶有促進或抑制的雙重作用[28,29]。圣約翰草對CYP2C19的調節具有典型的雙向性，短期作用數小時抑制CYP2C19的活性而長期服用則產生誘導作用[30]，環孢素與圣約翰草提取物合用時血藥濃度降低[31]。

4 排泄

頭孢曲松鈉不宜與中藥痰熱清注射液聯用，因前者主要由腎臟和膽管系統排泄，在腎臟和膽汁中濃度很高，兩藥合用易在膽管、膽囊和腎收集系統形成頭孢曲松鈣沉淀，導致膽結石、腎結石等。酮康唑可抑制腸道、腎臟P-gp，與洋地黃類藥物同時服用，減少后者在腎臟的排泄，升高其血藥濃度；大環內酯類抗生素羅紅霉素、克拉霉素及阿奇霉素與洋地黃類藥物合用時，均可抑制由P-gp介導的洋地黃類藥物轉運，減少后者腎臟排泄[34]。某些藥物極性太強而不能在腸內重吸收，膽汁排泄是其重要的消除機制。如梁瑞峰[35]等人選擇維拉帕米、環孢素A作為P-gp的特異性抑制劑，發現它們均能競爭性抑制P-gp，減少黃連的主要成分小檗堿、藥根堿等的膽汁排泄，使其血藥濃度明顯升高易導致不良反應。但對于洋地黃毒苷、地高辛等肝腸循環明顯的藥物，其半衰期將會明顯延長，若切斷肝腸循環可明顯加速其排泄。

藥物排泄的主要途徑是腎臟排泄，也可經過膽汁等排出，藥物的排泄與藥效作用強度、持續時間和毒副反應密切相關。藥物的相互作用使藥物排泄降低而導致藥物及其代謝物蓄積,有可能引起藥物的蓄積中毒。

腎臟排泄主要是腎小球濾過、腎小管重吸收、腎小管分泌三個環節的綜合作用，該作用受諸多因素影響。尿液的PH值對藥物的解離有重要影響，許多中藥制劑可酸化或堿化尿液，影響西藥的解離度改變藥物的重吸收率，進而引起排泄速率改變。如五味子、山茱萸等常見中藥及其制劑可酸化尿液，減少堿性西藥如氨基糖苷類、紅霉素類重吸收，導致排泄增多，降低療效[32]。孫晨[33]等研究中表明細辛、番瀉葉等均可明顯抑制轉運體OAT1、OAT2、OAT3對對氨基馬尿酸（PAH）的攝取，使其在腎組織中蓄積增加。故若使用與這些中藥有共同離子轉運體的藥物如對氨基馬尿酸、甲氨蝶呤等時，易使這些藥物的排泄減少而導致不良反應。

5 討論

中成藥的成分十分復雜，目前尚無哪個中成藥的活性成分得以全部闡明。因此，研究中藥對西藥的影響似乎困難重重；但是，我們可以將中成藥視作一個整體，通過分析其對合用西藥的影響，如在吸收、分布、代謝與排泄方面的改變，對機體藥物代謝酶的誘導與抑制等進行考察。根據產生配伍禁忌的中西藥組合藥物對體內的藥代動力學過程的影響進行總結歸納（見表1），發現中西藥配伍禁忌主要表現在以下兩個方面（見圖1）：（1）藥物與藥物間。藥物進入機體后，在ADME過程中，藥物成分間或與體內其代謝產物間相互作用產生毒性，或是增加外源性毒性等。（2）藥物與機體間。藥物受機體影響，改變機體生理特性或轉運蛋白及代謝酶系統的活性等，影響各自的ADME過程，導致中西藥配伍增毒或減效的禁忌表征。

表1 常見中西藥聯用產生的配伍禁忌及其原因

獨活（含雙香豆素）被保泰松從血漿蛋白中置換出來時，血藥濃度升高代謝 風濕液、風濕骨痛酒、虎骨酒等含酒精的藥物分布 獨活、白芷等含雙香豆素類 保泰松、磺胺藥、阿司匹林、消炎痛、安妥明等血藥濃度升高，增加出血危險酒精能誘導肝藥酶的活性，使苯巴比妥的代謝速度加快，降低療效。大蒜等含蒜素的藥物 沙奎那韋、利托那韋、替尼泊苷等經CYP2C19代謝的藥物 代謝減慢，不良反應加重苯巴比妥鈉、利福平、安乃近、華法林和苯妥英鈉等經過CYP2E1代謝的藥物 代謝加快，降低療效蒜素能抑制CYP2C19的活性，使沙奎那韋的代謝速度減慢，濃度升高貫葉金絲桃短期作用抑制的CYP2C19活性而長期服用則產生誘導作用排泄 五味子、山楂、山茱萸等貫葉金絲桃 伏立康唑等過CYP2C19代謝的藥物 療效降低或不良反應加重酸性藥物 紅霉素、蘇打片、碳酸氫鈉等堿性藥物 排泄增多，降低療效 五味子能酸化尿液，導致紅霉素排泄增多，血藥濃度降低細辛、番瀉葉、蜈蚣、苦參等能抑制轉運體OAT1、OAT2、OAT3的藥物細辛可明顯抑制轉運體OAT1、OAT2、OAT3對氨基馬尿酸（PAH）的攝取黃連等通過P-gp經膽汁排泄的藥物對氨基馬尿酸、甲氨蝶呤、水楊酸鹽等經同種轉運體 排泄增多，降低療效維拉帕米、環孢素A等競爭性抑制P-gp的藥物 排泄增多，降低療效 維拉帕米等能抑制P-gp，減少黃連膽汁排泄，降低療效

中藥成分復雜，理化性質和藥理活性多種多樣，其藥動學行為受西藥影響，也可以與西藥直接發生相互作用，還能夠通過改變機體內的生理環境、調節藥物代謝酶和轉運體的表達及功能，導致藥效和毒副反應的改變使得中西藥聯用存在許多配伍禁忌[36]。因此臨床上中西藥配伍應用時，必須明確所用藥物組合的各種成分在藥代動力學方面相互作用的綜合影響，加強中西藥聯用在藥物吸收、分布、代謝和排泄等方面的基礎研究，充分考慮藥動學環節的相互作用，提高藥物治療的有效性和安全性，減少和避免配伍禁忌的產生。

圖1 中西藥聯用影響體內過程產生配伍禁忌原因與作用過程間關系