紅霉素、阿奇霉素序貫治療兒童肺炎支原體肺炎有效性和安全性的臨床研究

陳牡蓉，汪龍輝

（九江市婦幼保健院兒內(nèi)科，江西 九江 332000）

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的重要病原體之一[1]。肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）在不同的年齡段均可發(fā)病，但以學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童最為多見[2]。紅霉素和阿奇霉素均是治療MPP常用的藥物，但是其有效性和安全性缺乏一些臨床循證醫(yī)學(xué)研究。鑒于此，本研究采用前瞻性隨機對照的研究的方法，探討紅霉素和阿奇霉素序貫療法對兒童MPP的療效及安全性，旨在為臨床合理的抗生素用法提供依據(jù)，現(xiàn)將研究總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究采用前瞻性、隨機、對照研究方法。選擇2016年5月～2017年5月在本院接受治療的124例MPP患兒作為研究對象，所有患兒均按照統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)收集。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤14歲，男女不限；②符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2013修訂）》[3]中肺炎支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；③入組后行肺炎支原體抗體IgM≥1:160；④發(fā)病至就診≤5 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重癥MPP的病例；②存在肝、腎及其他等臟器功能嚴(yán)重?fù)p害的病例；③對藥物過敏病例。124例患兒按照入組時間進行順序隨機入選，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組：序貫組62例和對照組61例。本研究實際收集有效病例121例，剔除3例，其中序貫組剔除1例，對照組剔除2例；剔除原因：序貫組有1例患兒中途退出；對照組中途轉(zhuǎn)院退出2例。兩組患兒臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法 兩組患兒抗感染治療選用阿莫西林克拉維酸鉀或頭孢呋辛+大環(huán)內(nèi)酯類藥物。序貫組在基礎(chǔ)治療首先靜脈滴注乳糖酸紅霉素（湖南科倫制藥有限公司，批號：H43020028），20～30 mg/（kg·d），分2次給藥，連續(xù)滴注5 d，后改用口服阿奇霉素（揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司，批號：H20130924），10 mg/kg，1次/d，連續(xù)用5 d，療程共10 d；對照組在基礎(chǔ)治療上口服阿奇霉素，10 mg/kg，1次/d，連續(xù)用藥5 d，停藥2 d，再繼續(xù)口服阿奇霉素10 mg/kg，1次/d，連續(xù)用藥3 d，療程共10 d；兩組患兒觀察期均為7 d。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參考《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]，治愈：治療1周內(nèi)臨床癥狀完全消失，血常規(guī)、胸部X線均顯示正常；有效：治療1周內(nèi)臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血常規(guī)癥狀或接近正常，胸部X線檢查顯示大部分吸收；無效：治療1周后臨床癥狀及實驗室檢查無改變或加重；總有效率=（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療第7天，序貫組總有效率為96.7%，對照組總有效率為88.4%，序貫組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀消失時間比較 序貫組在咳嗽、喘息、濕啰音、呼吸困難等臨床指標(biāo)消失時間和住院時間方面均少于對照組（P均＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床癥狀消失時間比較Table2 Comparison of clinical symptoms in two groups

表2 兩組臨床癥狀消失時間比較Table2 Comparison of clinical symptoms in two groups

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2.3 序貫組、對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 序貫組、對照組在治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，序貫組2例腹瀉、1例中性粒細(xì)胞下降，5例惡心/嘔吐，總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.1%（8/61）；對照組1例發(fā)熱，3例惡心/嘔吐，1例輕度貧血，總不良反應(yīng)發(fā)生率8.3%（5/60），兩組患兒總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.069,P=0.301）。胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱患兒給予對癥治療后好轉(zhuǎn)，中性粒細(xì)胞下降、輕度貧血未給予特殊處理，3d內(nèi)自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

MPP是由MP感染所致的呼吸道感染性疾病，好發(fā)于10歲以下兒童[5]；其臨床癥狀主要包括反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、喘息、納差等。臨床報道顯示[6]，MPP患兒年紀(jì)越小，其臨床癥狀越不典型，且發(fā)病時常伴有多器官功能損傷。有研究顯示[7]，MPP是5歲以下兒童死亡的獨立危險因子；Miyashita等[8]也報道稱小兒MPP若不及時治療，極易誘發(fā)支氣管擴張、肺間質(zhì)纖維化等，給患兒的健康和預(yù)后帶來極大威脅。若給予及時治療，其危害不大；若治療不當(dāng)或延誤治療，可能會導(dǎo)致機體多器官、多系統(tǒng)損傷。國外研究證實[9]，兒童感染MP，肺外臟器受累風(fēng)險高達(dá)45%以上，其中泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)是最常見受累部位，部分患兒可能累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)，給兒童的健康安全造成極大危害。MPP早期癥狀不典型，臨床上極易與病毒感染性肺炎混淆[10]，加之目前尚無特效藥物，因此臨床上多給予對癥治療[11]。MP屬于原核生物，介于細(xì)菌和病毒之間，其富含蛋白質(zhì)而無細(xì)胞壁，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是治療MP感染的首選[12]。

紅霉素和阿奇霉素均屬于常用的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，Pendela等[13]報道稱紅霉素對組織和血液循環(huán)有一定選擇性，表現(xiàn)為血液循環(huán)濃度高，肺泡細(xì)胞、組織濃度偏低，因此對MP血癥起效快，但對肺泡組織有效抑菌濃度低。另外紅霉素所引起的胃腸道反應(yīng)和肝腎功能受損會影響兒童用藥依從性。阿奇霉素屬于新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其具有組織滲透能力強、對炎癥細(xì)胞選擇性高等優(yōu)點，是MP感染首選之一。藥物代謝動力學(xué)研究[14]顯示，阿奇霉素在組織中半衰期約為72 h，具有長效特點，這對于兒童這一特殊人群具有明顯優(yōu)勢。另外儲小曼等[15]報道稱阿奇霉素在體內(nèi)代謝無需細(xì)胞色素P450的參與，對消化系統(tǒng)和肝臟影響小，安全性更高。由于MPP患兒，特別是重癥患兒，其病情急，若不及時控制癥狀極有可能引起嚴(yán)重不良事件，但是阿奇霉素半衰期長的特點也決定了其起效慢，這可能不利于及時控制患兒的臨床癥狀。

目前臨床上關(guān)于紅霉素、阿奇霉素治療兒童MPP的報道較多，然而多數(shù)均屬于臨床經(jīng)驗總結(jié)或個案報道，缺乏系統(tǒng)有效性和安全性評價的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。有鑒于此，本研究通過一些前瞻性對照研究，旨在為MPP患兒合理使用抗生素提供依據(jù)。本研究顯示序貫組總有效率顯著高于對照組，治療第3～7天時，序貫組各臨床癥狀消失時間顯著低于同時段對照組，說明紅霉素、阿奇霉素序貫治療能夠顯著改善患兒臨床癥狀，提高患兒的療效。Kawai等[16]證實，對于MP感染性疾病，紅霉素與阿奇霉素聯(lián)合使用，可以同時維持血液紅霉素和組織阿奇霉素高濃度，對病情控制速度快，持續(xù)時間長。另外序貫組在咳嗽、喘息、濕啰音、呼吸困難等臨床指標(biāo)消失時間和住院時間方面均少于對照組，序貫組臨床癥狀改善率亦顯著高于對照組，說明紅霉素、阿奇霉素序貫治療能夠顯著縮短治療時間，最大程度降低住院成本。Kawai等[17]報道稱，靜脈滴注紅霉素與口服阿奇霉素聯(lián)合使用治療兒童重癥MPP，能夠迅速控制病情，降低組織、器官并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

在安全性方面，序貫組、對照組兩組患兒總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩者聯(lián)合使用并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性滿意。但是本研究同樣未發(fā)現(xiàn)紅霉素、阿奇霉素序貫給藥是否降低了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，這可能與本研究患兒對紅霉素耐受均較好有關(guān)。本研究存在的不足：本研究部分患兒在觀察1周內(nèi)臨床癥狀仍未完全消失，有的患兒在第7天時仍有不同程度的臨床體征，導(dǎo)致臨床癥狀評價可能無法真實反映出實際治療效果。

綜上所述，紅霉素、阿奇霉素序貫療法能夠顯著提高MPP臨床療效，縮短臨床癥狀消失時間，且安全性高，值得臨床推薦。

[1]Defilippi A,Silvestri M,Tacchella A,et al.Epidemiologyand clinical features of Mycoplasma pneumoniaeinfection in children[J]. Respir Med, 2008,102(12):1726-1768.

[2] 柯莉芹,王鳳美,李銀杰,等.兒童肺炎支原體肺炎流行病學(xué)特征[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2013,15(1):33-36.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會分會呼吸學(xué)組,中華兒科雜志編輯委員會.兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)(上)[J].中華兒科雜志,2013,51(10):745-752.

[4] 《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》寫作組.抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2014(9):844-856.

[5] Morozumi M,Chiba N,Okada T,et al.Antibiotic susceptibility in relation to genotype of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Mycoplasma pneumoniae responsible for community-acquired pneumonia in children[J].J Infect Chemother,2013,19(3):432-440.

[6] Nomanpour B,Ghodousi A,Babaei T,et al.Single tube real time PCR for detection of Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae and Legionella pneumophila from clinical samples of CAP[J]. Acta Microbiol Immunol Hung,2012,59(2):171-184.

[7] 左慧敏,劉秀云,江載芳,等.白介素8白介素10及γ-干擾素在肺炎支原體肺炎中的作用[J].中國實用兒科雜志,2008,23(4):269-271.

[8] Miyashita N,Kawai Y,Akaike H,et al.Transmission of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae within a family[J].JInfectChemother,2013,19(6):1196-1201.

[9] Biondi E,McCulloh R,Alverson B,et al.Treatment of mycoplasma pneumonia:A systematic review[J].Pediatrics,2014,133(6):1081-1090.

[10]Miyashita N,Kawai Y,Akaike H,et al.Atelectasis caused by macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in an adult patient[J].J Infect Chemother,2013,19(6):1161-1166.

[11]陳嘉慧,印根權(quán),余嘉璐,等.紅霉素與阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2015(8):587-589.

[12]Miyashita N,Maruyama T,Kobayashi T,et al.Community-acquired macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in patients more than 18 years of age[J].J Infect Chemother,2011,17(1):114-118.

[13]Pendela M,Béni S,Haghedooren E,et al.Combined use of liquid chromatography with mass spectrometry and nuclear magnetic resonance for the identification of degradation compounds in an erythromycin formulation[J].Anal Bioanal Chem,2012,402(2):781-790.

[14]尤明玲,樊德厚.阿奇霉素干混懸劑生物等效性研究[J].中國藥物與臨床,2004,4(4):312-314.

[15]儲小曼,郭聯(lián)慶,黃蒼龍,等.CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性對阿奇霉素藥代動力學(xué)的影響[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2007,38(2):167-171.

[16]Kawai Y,Miyashita N,Kubo M,et al.Therapeutic efficacy of macrolides,minocycline,and tosufloxacin against macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in pediatric patients[J]. Antimicrob Agents Chemother,2013,57(5):2252-2258.

[17]Kawai Y,Miyashita N,Yamaguchi T,et al.Clinical efficacy of macrolide antibiotics against genetically determined macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in paediatric patients[J].Respirology,2012,17(2):354-362.