冠心病新型炎癥標志物—脂蛋白相關磷脂酶A2

唐 蘭，鄒桂和，劉 彬，陳玉紅

（南華大學附屬永州市中心學院心內科，湖南 永州 425000）

心血管疾病死亡率居高不下，除外傳統危險因素的患者仍然有心血管事件的發生，原因是仍存在殘余風險。因此尋找新的炎癥因子來預測冠心病的發生及評估病情顯得尤為重要。Lp-PLA2是一種新型炎癥標志物，近幾年已成為心血管研究的熱點之一，它有致血管壁炎癥和動脈粥樣硬化的作用，是冠心病預后不良的獨立標志物［1］?，F將近幾年有關該炎癥因子與冠心病、冠脈病變的研究進展進行綜述。

1Lp-PLA2的生化特點及作用機制

Lp-PLA2為磷脂酶A2超家族中的成員之一，也是一種鈣離子非依賴性酶。這種45.4 kDa的分泌蛋白主要由單核細胞、巨噬細胞、泡沫細胞、T淋巴細胞以及肥大細胞分泌。Lp-PLA2在粥樣斑塊中呈現高分泌狀態。還有一小部分Lp-PLA2則來源于血小板和骨髓，并且以脂蛋白顆粒結合的形式存在［2-3］。在血液循環中，約三分之二與低密度脂蛋白(LDL)結合，剩下的三分之一與高密度脂蛋白)HDL和（極低密度脂蛋白）VLDL相結合。它的活性受遺傳、性別和外環境等多因素的影響。Lp-PLA2可水解血小板活化因子（PAF），產生炎癥因子。它對極性磷脂有較強的特異性，能水解短鏈磷脂和氧化磷脂（ox-PL）。除此之外，Lp-PLA2還能催化氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），生成溶血卵磷脂（Lyso-PC）和氧化非酯化脂肪酸（ox-FFA）和。此二者均是促炎介質［4］，能夠促進趨化反應，誘使內皮功能紊亂，并促使平滑肌細胞凋亡，從而發揮促粥樣硬化作用［5］。另外單核細胞在ox-LDL的吸引下進入到動脈壁，再在集落刺激因子的刺激下轉變為巨噬細胞，后者吞噬ox-LDL后則變為泡沫細胞，最終促進粥樣硬化。

2 國內外Lp-PLA2與冠心病的相關性研究

近年來國內外越來越多的研究證實Lp-PLA2具有促進血管炎癥反應、破壞內皮功能和促使粥樣斑塊破裂的作用，可以作為ASCVD的獨立危險因子［6］。還有研究指出Lp-PLA2可作為冠心病預后的一個評價指標。目前已有不少文獻提及Lp-PLA2能促進粥樣斑塊的形成及促進粥樣斑塊不穩定的發生［1,3］，病變易累及冠狀動脈，進而導致冠心?。?］。一個有近80 000名參與者的薈萃分析表明：高水平和活性的Lp-PLA2與冠心?。–HD）及卒中的風險明顯相關［8］。

目前國外已有相關指南指出：中等風險的無癥狀成人可以通過檢測Lp-PLA2來進一步評估心血管事件的風險。急性心血管事件復發高風險患者可以行Lp-PLA2檢查，來進一步評估復發風險［9］。

Lp-PLA2可能成為評估心血管風險的炎性標志物由WOCOPS研究首次提出［1］，至此，Lp-PLA2與冠心病的相關性研究拉開了序幕。相關研究發現不同類型的冠心病患者，Lp-PLA2水平存在差異。Dohi等［10］研究發現急性冠脈綜合征患者的Lp-PLA2水平要明顯高于其他冠心病組及非冠心病組。ARIC的研究共納入了一千余名健康中年人，在跟蹤隨訪6年后發現Lp-PLA2水平可以提高冠脈事件風險，這與西蘇格蘭冠心病預防研究組研究以及鹿特丹研究結論相一致［11］。納入37項前瞻性隊列研究的薈萃分析明確指出：在傳統危險因素和總膽固醇等基礎上，Lp-PLA2可輕微提高冠心病預測模型的效力［2］。綜上所述，Lp-PLA2是冠心病的危險因素毋庸置疑。我們可以初步認為Lp-PLA2水平與冠心病的類型及冠脈病變程度有關，當然這還需要大量臨床試驗和數據來進一步論證。

3Lp-PLA2與冠脈病變的相關性研究

Lp-PLA2水平可用來預測冠脈病變的嚴重程度。李詩成等［12］指出非冠心病組與冠心病病組相比較，冠心病組血清Lp-PLA2水平高于非冠心病組，而不同類型冠心病組中又以急性冠脈綜合征者最高。有研究指出：Lp-PLA2水平與冠脈病變程度呈正相關，即Lp-PLA2水平越高，Gensini積分越大［13］。換言之：血清Lp-PLA2水平越高，冠脈病變越嚴重。還有不少研究顯示Lp-PLA2水平與血流介導的內皮舒張功能呈顯著負相關。以上研究證實了Lp-PLA2水平與冠脈病變程度有關，這支持新近的研究結果。Schmidt等的研究表明：Lp-PLA2水平與冠狀動脈病變的數目也存在一定的關聯，病變部位及血管支數多的患者其Lp-PLA2水平要高些。該項研究證實了血清Lp-PLA2水平與冠脈病變數量呈正相關。還有部分研究表明血清Lp-PLA2水平的升高會增加冠狀動脈支架植入術后再狹窄的風險［14］。綜上所述，通過Lp-PLA2水平，可預測冠脈病變的程度。檢測Lp-PLA2水平有望成為除冠脈造影檢查之外的另一無創手段。

4Lp-PLA2的活性抑制劑

Lp-PLA2的活性抑制劑（Darapladib）是一種高選擇性復合物,它作用于Lp-PLA2的絲氨酸殘端。此物質對Lp-PLA2的活性有很大的影響。一項IBIS-2臨床試驗研究指出：330名經冠脈造影確診為冠心病的患者被隨機分為darapladibⅠIBIS 160 mg組和對照組（安慰劑），1年后，實驗組Lp-PLA2的活性下降了59%。已經有研究指出darapladib可減少糖尿病、高膽固醇血癥和CHD患者復雜病變斑塊壞死核心的面積，還可降低動脈壁的溶血磷脂酰膽堿的水平，有助于穩定血管內皮結構［15-16］。這說明Darapladib還對斑塊的穩定性有一定的 幫助。目前有關darapladib的研究已經進入到第Ⅲ臨床階段，主要是STABILITY和SOLID－TIMI52實驗，待這兩項實驗完成，將為冠心病的防治提供新思路。

5 總結

綜上所述，Lp-PLA2能為臨床篩查冠心病患者及評估冠脈病變程度。而Lp-PLA2活性抑制劑的研發將為冠心病的治療另辟蹊徑。故而在未行冠脈造影的情況下，檢測血清Lp-PLA2水平有助于臨床醫生更加及時準確的預知冠心病患者的冠脈病變情況，進而采取更加科學合理的治療措施。然而Lp-PLA2在識別殘余風險及評價治療效果等方面亟待更深層次研究，這將是一項巨大且具有突破性的研究。

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