尿路上皮癌干細胞及細胞表面特征性分子標記的研究進展

姜錫男 顧昌世 鐘思文 李登寶 石家齊 孫發

【摘要】目前越來越多的研究中發現腫瘤中都存在有一類具有自我更新且不斷增殖能力的類干細胞功能的細胞，被稱為腫瘤干細胞。在經過不斷的研究中發現尿路上皮癌中也有這種類似功能的細胞存在，該細胞與尿路上皮癌頻繁術后復發及對放化療抵抗有密切的聯系。為了更好的了解尿路上皮癌細胞及尿路上皮癌干細胞的特性，在此綜述中主要討論了什么是尿路上皮癌，尿路上皮癌干細胞的特征及針對性的治療方向。

【關鍵詞】尿路上皮癌;尿路上皮癌干細胞;分子標記

尿路上皮癌是一種異質性疾病，即可在同一個病人體內出現多個病灶。單克隆（即多個腫瘤均來源于單個細胞的惡性化）及區域癌變理論可解釋該病的多發性特點[1]。Cheng和他的團隊在試驗中發現尿路上皮腫瘤和區域癌變最終形成浸潤性膀胱癌[2]。尿路上皮癌病變可以通過兩條不同的通路發展，l、形成非浸潤性的乳頭狀瘤;2、形成浸潤性膀胱癌[3]。膀胱乳頭狀瘤術后會頻繁復發（復發率可高達80%），但其疾病本身并不致命而且僅有15%的病例可能會轉化為浸潤性膀胱癌或者出現遠處轉移灶[4，5]。

在乳頭狀瘤中的基因改變最常見的原因是基因的突變，其中成纖維細胞生長因子受體3和HRAS是最為常見的突變基因，這兩個基因在乳頭狀瘤的發生突變的概率率各為75%和30%[6，7]。與此不同的是，浸潤性膀胱癌的發生主要是通過使腫瘤抑制通路TP53、RBI和PTEN失活。

其他可以在乳頭狀瘤和浸潤型癌中觀測到的基因改變有，磷脂酰肌醇三激酶（PI3K），突變發生率>10%;腫瘤抑制因子（TSCl）的異常刪除，發生率大約10%; Pathched的異常刪除，發生率40%; CDKN2A和DBC1的異常刪除，發生率大約50%。

Chan和其團隊在試驗中發現了一小群細胞。這類細胞的獨特之處在于它擁有類似于尿路上皮癌干細胞/祖細胞的基因特性，這種基因特性在體內實驗中己被證明可以增強細胞轉移癌的能力。這種基因標記如果得到推廣應用，可以幫組我們區分淺表膀胱癌和浸潤性膀胱癌。乳頭狀瘤和浸潤性癌在細胞功能和細胞表面分子之間的不同可能與腫瘤中所含的間充質干細胞、膀胱癌干細胞/祖細胞的多少有關。 這篇綜述將從生物學和分子學方面來描述膀胱癌的病理進程，包括部分癌癥干細胞與上皮細胞間充質轉型之間的聯系。進一步討論腫瘤干細胞和上皮細胞間充質轉型作為撿來癌癥治療的目標的可行性。

1 尿路上皮干細胞及表達標志

在尿路上皮腫瘤干細胞發現之后，研究者們認為有著干細胞特性的異質性尿路上皮細胞誘發了部分尿路上皮的癌變。之后出現的多發腫瘤灶則是基因突變、表觀遺傳修飾和腫瘤相關基質相互作用的結果。

在尿路上皮癌中，研究者們推測腫瘤干細胞擁有多個不同的分子表達，這些細胞表達面分子同時也能在正常的尿路上皮干細胞上表達。在尿路上皮的組織結構中，通常認為附著于基質的基底細胞中含有尿路上皮干細胞，這類細胞可分化為中間尿路上皮細胞層的過渡擴增細胞。這種細胞將會依次的分化為傘狀細胞。而傘狀細胞組成了膀胱壁的最內層，形成一層屏障將其他細胞與尿液內的有毒物質隔絕開。尿路上皮細胞的增值能力在隨著細胞向上皮細胞分化的工程中逐漸減弱。根據尿路上皮細胞在功能上的不同，不同的細胞種類表達不同的細胞表面分子。這個特點是了解傘狀細胞是由基底細胞、過度擴增細胞還是直接分化而來是極為重要的標志。根據以上的分化來路，有研究者提出尿路上皮干細胞/祖細胞可以分化出兩個細胞系，即基底細胞和傘狀細胞。

在一些研究中，研究者更多的是致力于鑒定尿路上皮癌干細胞的特殊表面分子表達，這對于今后對于尿路上皮癌的診斷和靶向治療具有深遠意義。在對于膀胱癌細胞系進行的研究發現，類干細胞的腫瘤細胞也表達CD44V6+，而且這類細胞具有很強的克隆能力。

CD44的表達也被認為是尿路上皮癌干細胞的標志之一。在表達模式上的不同可以將尿路上皮癌干細胞與其他的腫瘤細胞區分開。在免疫缺陷小鼠身上進行的異種瘤體形成實驗中發現，與CD44‘細胞相比較，CD44+細胞的瘤形成能力強最少20倍。這類細胞同時也表達KRT5，這個因子與CD44在同一種細胞中共同表達說明該細胞具有基底細胞表型。此外，在這類表達CD44的細胞中有幾個致癌基因出現表達上調，這些致癌基因與該細胞的自我更新通路有關，如C TNNBl、BMI1、STAT3、GLII、POU5Fl（Oct4）和NANOG[8]。根據Chan和其研究團隊的研究結果，如果以CD47作為藥物的靶向目標，抑制其表達即可增強巨噬細胞對于腫瘤起始細胞的吞噬作用[8]。

除了細胞表面的分子，細胞內存在一些與自我更新和抗藥性相關的蛋白，這些蛋白與尿路上皮腫瘤干細胞相關。因為胚胎干細胞也有一些和腫瘤干細胞相同的特點，包括不對稱分裂增殖，遷徙性，侵襲性和藥物抗性。所以一些胚胎干細胞所表達的標記的出現也許膀胱腫瘤干細胞亞群也同樣表達。此外，在體內和體外實驗中證實POU5FI的表達會增強膀胱癌細胞的遷徙和侵襲能力。

2 總結

定位靶向腫瘤干細胞標志物是清除腫瘤干細胞最可靠的方法。雖然腫瘤干細胞的相關表達標志物和信號通路是極為有意義的治療靶向目標，但由于腫瘤干細胞的標志物有一部分是與普通干細胞的標志物是一致的，所以在應用這類治療的時候一定要慎重。

參考文獻

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