西地那非臨床應用現狀

張俊珂+李曉天

摘 要 西地那非（sildenafil，Sil）是一種特異性環磷酸鳥苷（cGMP）磷酸二酯酶5型（PDE5）的選擇性抑制劑，最早被批準用與治療陰莖勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）。臨床應用表明西地那非不僅在治療勃起功能障礙方面具有良好的安全性、耐受性、有效性，而且有保護心、肺的作用，能使體力活動能力增強，呼吸困難減輕，缺氧的耐受力增加，肺動脈壓降低等，從而激發了研究工作者對西地那非非ED作用的研究熱情，使抗非ED的藥理作用和臨床應用成為當前的研究熱點。本文綜述了西地那非的臨床應用現狀。

關鍵詞 西地那非 臨床應用 勃起功能障礙 肺動脈高壓

中圖分類號：R979.9 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2018）03-0042-03

Clinical application status of sildenafil

ZHANG Junke1，2*， LI Xiaotian1**

（1. School of Pharmaceutics Sciences， Zhengzhou University， Zhengzhou 450001， China；

2. Department of Pharmacy， the First Hospital affiliated to Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）

ABSTRACT Sildenafil is a specific and selective inhibitor of phosphodiesterase type 5 （PDE5）， which was approved for treatment of erectile dysfunction （ED） at the earlies. Its clinical application has confirmed that the use of sildenafil for erectile dysfunction is safe， tolerable and effective. Meanwhile， it has been shown that sildenafil is effective in enhancing exercise capacity， improving expiratory dyspnea and pulmonary arterial hypertension （PAH）. It has become a hotspot to study the pharmacological action and clinical application of sildenafil for other functions beyond erectile dysfunction. This paper reviews the current status of clinical application of sildenafil.

KEY WORDS sildenafil； clinical application； erectile dysfunction； pulmonary arterial hypertension

西地那非（sildenafil）最早由輝瑞制藥公司研發用于治療心絞痛，因其可促使陰莖勃起，1998年被批準用于治療男性勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）。西地那非是一種對環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑。陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮（NO）的釋放，從而激活鳥苷酸環化酶導致環磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體內平滑肌松弛，血液充盈。

NO的作用幾乎遍布機體各個系統，NO不僅來源于血管內皮細胞，亦來源于血管外膜的神經和支氣管上皮細胞。來自內皮細胞以外的NO通過旁泌通訊的網絡結構機制產生cGMP，對其鄰近組織細胞介導非內皮依賴性的平滑肌舒張。因此，cGMP在調控機體生理功能和逆轉病理生理機制方面起著重要作用。例如神經元細胞利用NO調節鄰近神經元細胞的遞質釋放，并可調節腦血流量使之與神經元活性相匹配；同樣的，支氣管上皮和內皮細胞則利用NO使通氣與血流灌注相平衡；腎臟的致密斑上皮細胞釋放NO以擴大入球小動脈，從而增加腎小球濾過[1]。因此Sil通過提高cGMP水平可影響腦、心、肺、泌尿生殖等器官的功能。

西地那非上市以后，在治療ED的廣泛臨床應用中，不僅驗證了對ED患者安全且有效，而且發現西地那非有保護心、肺的作用，能使患者增強體力活動能力，減輕呼吸困難.增加缺氧的耐受力及降低肺動脈壓等征象。使得西地那非抗非ED的藥理作用和臨床應用成為當前的研究熱點。

1 臨床應用

1.1 勃起功能障礙

Sil上市后不久，臨床研究報告即肯定其對ED的治療是安全且有效的這一結論，隨后又經全球范圍多中心循證醫學研究加以驗證。研究還表明，Sil抗ED作用具有廣泛的適應證[2]。無論患者年齡、種族、體重指數以及ED嚴重程度、時間長短和病因如何，均可應用。包括多種伴發疾病的患者，如糖尿病、缺血性心臟病、周圍血管疾病、高血壓、抑郁癥、腎病、根治性前列腺切除術后等。

Sommer等[3]根據隨機臨床試驗發現，針對輕中度的ED患者，每晚服用Sil 50 mg，相對于按需服用Sil 50 mg或100 mg的患者連續治療12個月，隨后接受1個月和6個月沒有治療的洗脫期，再接受評估，前者逆轉ED的效果更優。國內的類似研究也表明，ED患者長期每日小劑量服用Sil可明顯改善陰莖血流及陰莖上皮功能，且沒有明顯的并發癥[4-5]。endprint

McMurray等[6]對長期使用Sil治療ED的滿意度進行了研究，結果顯示：服用1年的滿意度為98.1%，2年為96.6%，3年為94.8%，4年為96.3%；國內張凱等[7]對Sil的臨床應用作了10年回顧綜述，認為該藥安全有效，耐受性好。

1.2 肺動脈高壓

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種進展性疾病，以肺血管阻力進行性升高為特點，最終導致右室擴張，引起心力衰竭，甚至死亡。2005年Sil被美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于PAH治療，且作為WHO肺動脈高壓功能分級Ⅱ/Ⅲ級患者的一線治療。

張成等[8]進行的一項前瞻性、開放性、多中心臨床研究表明每次口服Sil 25 mg，3次/d，連續服用12周可以明顯提高肺動脈高壓患者的活動耐量，改善心功能分級和血流動力學指標，顯著降低肺動脈平均壓和肺血管阻力，提高了心輸出量。患者耐受性良好，無明顯的毒副作用。

為進一步了解中國肺動脈高壓患者口服Sil的長期療效和安全性，張穎等[9]進行了為期1年對照性研究。結果顯示口服Sil治療PAH 3個月后，其6 min步行實驗（6MWD）、WHO肺動脈高壓患者功能分級（WHO-FC）、Borg呼吸困難指數、超聲心動圖（UCG）測定的肺動脈收縮壓（SPAP）均較基線明顯改善，服藥1年后各項指標的改善較3～6個月有所下降，但仍較基線有明顯改善，僅UCG測定的SPAP較基線改善不明顯，甚至有些已回落至基線水平。在治療1年過程中，不良事件經停藥觀察后均自行緩解，未出現嚴重不良反應，說明了長期口服Sil的安全性。

對于兒童PAH患者，FDA 2012年8月30日發布的信息顯示：接受高劑量Sil治療的兒童死亡風險高于接受低劑量治療兒童；低劑量Sil不能有效改善運動能力。與治療獲益相比，某些情況下兒童接受Sil治療的風險是可以接受的。國內針對新生兒PAH患者使用Sil治療的研究表明，觀察組患兒的治療效果及各項指標均優于對照組，并有一定的劑量依賴性，但由于臨床上應用較晚，且無大樣本的臨床研究，其對新生兒的不良反應、對生殖系統影響及給藥次數和劑量均有待進一步研究[10-13]。

1.3 女性不孕癥

丘彥等[14]通過觀察枸櫞酸西地那非對不孕婦女子宮和卵巢動脈血流的影響，發現Sil能改善子宮和卵巢的供血，有利于內膜的發育，提高人工授精的成功率。

曾祥生等[15]通過Sil對子宮內膜過薄不孕癥患者子宮內膜厚度及受孕率的影響研究，發現Sil在不影響體內激素水平和周期性變化的情況下擴張子宮內膜血管，使子宮內膜血流量增加，子宮內膜增厚，提高了妊娠成功率，同時降低了子宮內膜過薄的不孕患者的流產率。

1.4 女性性功能障礙

Caruso等[16]選擇了53例22～28歲的女性性功能障礙（FED）志愿者，在為期3個月的雙盲對照實驗中，分別給予Sil 25 mg、50 mg或安慰劑，每周用藥次數分別為2.8±0.8，2.7±1.3，2.8±1.6，51例完成了實驗，結果表明，在改善FED方面，兩個劑量組間無明顯差別，而與對照組相比，在性喚醒和高潮2個指標上差異有極顯著性（P<0.001），在性聯想、性活動和快感3個指標上差異有顯著性（P<0.05）。

施耀芳等[17]通過對Sil治療2型糖尿病育齡女性患者性功能障礙的效果觀察到了類似的結果，觀察組患者在性欲、性喚起、性高潮、滿意度這四個維度以及總體滿意度方面均明顯優于對照組。

1.5 男性早泄

在治療ED的過程中發現Sil對ED伴發的早泄也有一定的治療效果。吳趙興等[18]通過小劑量口服Sil聯合心理-行為療法治療早泄的療效觀察發現，每日口服25 mg Sil，連續治療8周后，觀察組患者的平均陰道內射精潛伏期（IELT）的延長時間明顯長于對照組，提示小劑量口服Sil治療早泄效果確切，可明顯提高夫妻雙方性生活滿意度。龔志勇等[19]研究發現口服Sil對繼發性早泄的有效率明顯高于原發性早泄（90.9% vs 33.8%），提示繼發性早泄可能與患者勃起功能減退有關。另有研究者采用Sil聯合5-羥色胺再攝取抑制劑（帕羅西汀、舍曲林等）或a1受體阻滯劑（坦洛新、可多華等）治療早泄，也取得了不錯的療效。

1.6 良性前列腺增生所致下尿路癥狀

良性前列腺增生癥（BPH）和ED是和男性老齡化密切相關的最常見的兩種疾病。相關研究發現，BPH的發生與患者性功能減退密切相關，體外實驗表明，磷酸二酯酶5抑制劑可抑制前列腺間質細胞的增生，并可使前列腺、膀胱、尿道等平滑肌細胞松弛，有效改善下尿路癥狀（LUTS）[20]。

周海軍等[21]通過對Sil聯合坦索羅辛治療LUTS/ BPH進行對比研究，治療組每日給予Sil 25 mg，坦索羅辛0.2 mg，每日兩次；對照組給予坦索羅辛0.2 mg，每日兩次。結果顯示，治療組的國際前列腺癥狀評分（IPSS）、生活質量（QOL）和勃起功能國際問卷（IIEF-5）均明顯優于對照組（P<0.05）。表明Sil不但有治療BPH所致的LUTS作用，還可改善患者伴發的ED癥狀，明顯提高生活質量。這一結果同McVary等[22]對西地那非、他達拉非等進行的研究類似。

1.7 其他相關病

Sil對其他相關疾病的治療研究還包括間質性膀胱炎（IC），特發性肺間質纖維化（IPF），早產兒支氣管肺發育不良（BPD），高原病（MS）等。雖然到目前為止報道的病例還不多，研究的時間還不夠長，但當前的結果預示著Sil對這些疾病亦有良好的治療效果。

1.8 不良反應

從所有不良事件的嚴重程度來看，絕大多數為輕度，均為一過性，不需要治療和特殊處理，也不影響繼續用藥。西地那非最常見的不良反應有頭痛、消化不良、面紅、鼻衄、直立性低血壓、勃起增加等[23]。endprint

2 展望

通過對Sil作用機制進行研究發現，Sil通過增強NO-cGMP途徑發揮藥理活性。NO與血管平滑肌上的受體結合后，激活細胞內鳥苷酸環化酶，使三磷酸鳥苷（GTP）變為cGMP，cGMP進一步激活蛋白激酶G（PKG）和蛋白激酶A（PKA），活化Ca2+泵使細胞內游離Ca2+水平降低，導致動脈血管擴張等生理變化。而PDE可通過水解cGMP阻斷NO-cGMP途徑，Sil4通過抑制PDE活性保持cGMP長久高表達狀態[24]，這也預示著Sil可作用于多種組織和器官，產生不同的藥理藥效。

Sil首先是作為治療男性勃起功能障礙的藥物進入臨床，2005年又被FDA批準用于肺動脈高壓的治療，從而掀起了Sil對其他相關疾病治療的研究熱潮。在生殖、呼吸系統和心血管領域取得了顯著成績。但是由于目前對于個體化劑量、療程、安全性等問題尚缺乏多中心，大樣本的研究，Sil對于其他疾病的治療效果還有待進一步探究。

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