右布洛芬緩釋干混懸劑的處方前研究

徐結紅　高瑩　曹青日

[摘要]目的 為研究右布洛芬緩釋干混懸劑，測定藥物在不同介質中的溶解度，進行原料藥的穩定性及原輔料相容性研究。方法 測定藥物在不同pH緩沖液（pH 1.2、pH 4.5、pH 5.0、pH 6.8和pH 7.4）、水以及乙醇中的溶解度，在高溫（60℃）高濕（RH 92.5%）、光照（4500 Lx）條件下，分別于第5、10天對原料藥進行有關物質測定。在高溫（60℃）、高濕（RH 92.5%）、光照（4500 Lx）條件下，分別于第5、10天對原輔料混合物進行有關物質測定。結果 在pH 1.2～7.4范圍內，藥物溶解度隨pH值升高而升高，易溶于乙醇。原料藥對光照穩定，在高溫條件下有關物質增加明顯，在高濕條件下輕微吸潮，但3種條件下有關物質均<0.3%。在高溫、高濕、光照條件下，原輔料混合物的有關物質均<0.3%。結論 右布洛芬的溶解度受pH值影響，原料藥對熱較敏感，但與所選擇輔料無配伍禁忌。

[關鍵詞]右布洛芬；緩釋干混懸劑；溶解度；穩定性；原輔料相容性

[中圖分類號] R927.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）1（a）-0016-03

[Abstract]Objective To determine the solubility of drug in different media，to evaluate the stability of raw material and drug/excipient interactions for the development of Dexibuprofen Sustained-Release Dry Suspensions.Methods The solubility of the drug was determined indifferent pH buffer solutions （pH 1.2，pH 4.5，pH 5.0，pH 6.8 and pH 7.4），water and ethanol.The related substances of raw material were analyzed at the 5th and 10th days after storage under high temperature （60℃），high humidity（RH 92.5%） and strong light （4500 Lx）.The drug-excipient interactions were also studied at the 5th and 10th days under high temperature （60℃），high humidity （RH 92.5%） and strong light （4500 Lx）.Results The solubility of drug increased as the pH of solution increased in the range from pH 1.2 to pH 7.4.The drug was highly soluble in ethanol.The related substances of raw material slightly increased under high temperature and showed hygroscopicity under high humidity.But the related substancesafter storage under three different conditions were all less than 0.3%.The related substances from drug-excipient interactions under three conditions were below 0.3%.Conclusion The drug solubility showed a pH dependent manner.The raw material was quite sensitive to high temperature.No drug-excipientinteractions were observed between the drug and excipients.

[Key words]Dexibuprofen；Sustained-release dry suspension；Solubility；Stability；Drug-excipient interactions

布洛芬是抗炎解熱鎮痛類OTC產品，是臨床使用最普遍的NSAID類藥物之一[1]。右布洛芬于1994年在奧地利上市，活性為左旋體的160倍，外消旋體的1.6倍，在安全性和藥動學特性方面優于布洛芬[2-4]。相比于常規上市制劑，右布洛芬緩釋干混懸劑能減少服藥次數[5-7]，避免因頻繁給藥產生的血藥濃度峰谷現象，可以提高藥物的安全性[8-9]，能有效降低不良反應發生率[10-12]。本文為開發新型右布洛芬干混懸劑，參考中國藥典對右布洛芬含量和有關物質的分析方法，測定原料藥在不同pH溶液中的溶解度，研究原料藥的穩定性及原輔料相容性，為后期處方工藝研究提供依據。

1材料與方法

1.1藥品和試劑

右布洛芬（湖北百科亨迪藥業有限公司，批號C102-1411039M）；PVP K30（北京鳳禮精求商貿有限責任公司，批號：20110924）；泊洛沙姆188（BASF，批號：WP1570B）；HPMC（BASF，批號：G12677PT0）；Kollicoat SR 30D（BASF，批號：10115124U0）；微晶纖維素空白丸芯（旭化成株式會社，批號：14I2）；蔗糖丸芯（杭州高成生物營養技術有限公司，批號：2015053）；滑石粉（廣西龍勝華美有限公司，批號：1301126）；乙腈（霍尼韋爾有限公司，色譜純，批號：OCPA1H）；甲醇（色譜純，霍尼韋爾有限公司，批號：N9BG1H）；冰醋酸（江蘇強盛功能化學股份有限公司，分析純，批號：20150318）；醋酸鈉（國藥化學試劑有限公司，分析純，批號：20120628）；磷酸（國藥化學試劑有限公司，批號：T20160324）；鹽酸（國藥化學試劑有限公司，批號：20120406）；磷酸二氫鉀（國藥化學試劑有限公司，批號：20150722）；氫氧化鈉（國藥化學試劑有限公司，分析純，批號：F20061018）；無水乙醇（上海凌峰化學試劑有限公司，分析純，批號：20160229）。endprint

1.2儀器

CP214型電子天平（奧豪斯儀器上海有限公司，精密度0.0001g）；高效液相色譜儀（Waters1525 HPLC泵，Waters 2996 PAD檢測器；安捷倫1260HPLC泵，1315D-1260 DAD檢測器）。

2方法與結果

2.1色譜條件

2.1.1含量測定 參考2015版中國藥典“右布洛芬膠囊”[13]中關于含量測定的方法，采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的C18色譜柱，檢測波長為263 nm，流動相為以醋酸鈉緩沖液（取醋酸鈉6.13 g，加水750 ml使溶解，用冰醋酸調節pH值至3.5）-乙腈（40∶60）；流速為1 ml/min，進樣量為20 μl。理論板數按右布洛芬計算≥2500，分離度>1.5。

2.1.2有關物質測定 參考2015版中國藥典“右布洛芬”[13]中有關物質的測定方法，采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-磷酸溶液（用磷酸調節水相pH值至2.5）（45∶55）為流動相；檢測波長為214 nm，流速為1 ml/min，進樣量為20 μl。理論板數按右布洛芬峰計算≥4000。

2.2原料藥在不同介質中的溶解度

取過量藥物分別置于具塞試管中，加入pH 1.2、pH 4.5、pH 5.0、pH 6.8、pH 7.4的緩沖液[14]及水與乙醇中。將試管置于（37±1）℃水浴中恒溫振蕩72 h后，取樣離心后按含量測定色譜條件進樣分析。結果顯示，本品在不同pH溶液中的溶解度差異很大，在乙醇等有機溶劑中的溶解度最大，隨著pH的升高，本品的溶解度逐漸升高（表1）。

2.3原料藥的穩定性

將樣品置于扁形稱量瓶中，分別于4500 Lx、60℃及RH 92.5%條件下放置10 d，于第5、10天取樣，考察樣品的外觀、有關物質的變化[15-16]。結果顯示，原料藥于4500 Lx光照條件放置5、10 d后，無明顯變化（表2），提示本品對光穩定；經高溫5 d后，外觀無明顯變化，但高溫10 d后，有關物質的含量略有增加，原料藥應避免高溫保存；經高濕10 d后，有關物質無明顯增加，但有輕微吸濕現象，盡可能于干燥處保存。

2.4原輔料相容性研究

按照化學藥物制劑研究基本技術指導原則對藥物與輔料的相互作用進行考察，選擇常用的輔料分別按照藥物與輔料比例為1∶5進行混合，將樣品置于扁形稱量瓶中，分別于4500 Lx、60℃及RH 92.5%條件下放置10 d，于第5、10天取樣，考察樣品的外觀、有關物質的變化，結果顯示，所生成有關物質均<0.3%，各種輔料與主藥的配伍穩定性均較好，可用于后期處方篩選（表3）。

3討論

本研究采用含量測定方法測定了原料藥在不同pH值條件下的溶解度，結果顯示，藥物在不同pH介質中的溶解度較低，在pH 1.2～7.4區間內，隨pH值升高而升高，具有明顯的pH依賴性溶解特性。另外，藥物易溶于乙醇，這為后續處方工藝中對溶劑的選擇提供了依據。

采用有關物質的測定方法進行原料藥穩定性及原輔料相容性考察，結果顯示，主藥和雜質峰分離明顯，可用于樣品的有關物質分析。原料藥穩定性結果顯示，右布洛芬在光照條件下較為穩定，高濕條件下原料藥有輕微吸濕，高溫時有關物質略有增加，但所生成有關物質均<0.3%，但高溫仍是重要影響因素，在儲存、運輸過程中應注意溫度控制[17]。原料藥應置于干燥陰涼處保存。配伍禁忌是藥物處方設計過程中需重點考慮的部分[18-19]，原輔料相容性試驗結果顯示，所選輔料與主藥的配伍穩定性均較好，有關物質均<0.3%。

綜上所述，本研究所使用不同種類的輔料包括粘合劑PVP K30和HPMC、表面活性劑Poloxamer 188、緩釋材料Kollicoat SR30D、微晶纖維素和蔗糖丸芯及抗粘劑滑石粉均可用于后續處方工藝研究，這為右布洛芬緩釋干混懸劑的研究提供了處方依據。

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（收稿日期：2017-11-06 本文編輯：祁海文）endprint