低頻重復經顱磁刺激治療原發(fā)性失眠癥的隨機對照研究

袁俊枚　李學欣　許耀坤

[摘要]目的 探討低頻重復經顱磁刺激治療對原發(fā)性失眠癥的效果。方法 選取2015年11月～2016年11月就診于聊城市復退軍人醫(yī)院精神科門診經診斷為“原發(fā)性失眠癥”的60例患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為治療組和對照組，每組各30例。治療組患者給予rTMS治療，對照組患者給予假刺激，每周治療5次，每次20 min，共治療20次。比較兩組患者治療前和治療2、4周后的PSQI評分、治療總有效率及不良反應發(fā)生情況。結果 治療前，兩組患者的PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療2、4周后，兩組患者的PSQI評分均低于本組治療前，且治療組患者的PSQI評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。治療組患者的治療總有效率（96.7%）高于對照組（26.7%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。兩組患者治療中不良反應發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 低頻重復經顱磁刺激作為一種無痛、無創(chuàng)、經濟、安全的治療方式對治療原發(fā)性失眠癥效果顯著，同時不會增加不良反應的發(fā)生。

[關鍵詞]失眠癥；重復經顱磁刺激；無痛；安全

[中圖分類號] R338.63 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）1（a）-0057-04

[Abstract]Objective To investigate the efficacy of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） for patients with primary insomnia.Methods 60 patients were diagnosed with "primary insomnia" who were treated in the psychiatric department of veterans hospital in Liaocheng city from November 2015 to November 2016 were selected as subjects.The random number table method was used to divide them into treatment group and control group，30 cases in each group.The patients in the treatment group were treated with rTMS，the patients in the control group were given fake stimulus for treamnet，which were treated 5 times a week，20 min each time，20 times in total.The PSQI scores before and after 2，4 weeks of treatment，the total efficiency of treatment and adverse reactions were compared between the two groups.Results Before treatment，the PSQI score was compared in both groups，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.After 2 and 4 weeks of treatment，the PSQI scores of both groups were lower than before treatment，the PSQI scores in the treatment group were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant （P<0.01）.The total treatment efficiency of patoients in the treatment group （96.7%） was higher than taht in the control group （26.7%），the difference was statistically significant （P<0.01）.The adverse reactions in the two groups were compared，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion The rTMS which is painless，non-invasive，cost-effective and safe may help to improve insomnia without increase of the adverse events.

[Key words]Insomnia；Repetitive transcranial magnetic stimulation；Painless；Safe

睡眠是人類最基本的需求之一，占人類壽命總長的1/3，對于維持機體的健康必不可少，其質量的好壞與人體健康緊密相關，具有良好的睡眠是保證生活質量，完成各項社會活動的基本前提。在當今社會，競爭愈發(fā)激烈，因壓力逐年增加，失眠癥發(fā)病率也一路攀升，嚴重影響人們的健康、生活和工作。慢性失眠在世界范圍內的發(fā)病率為26%，中國有10%～20%的成年人患有失眠癥，在老年人群中則高達60%[1-5]。目前，失眠癥的治療主要以藥物為主，藥物治療的效果較為迅速，但不能排除藥物的不良反應，停藥后易復發(fā)，長期服用易產生依懶性及耐受性，一旦停藥還有可能出現(xiàn)戒斷反應等，并且鑒于患者對藥物治療的抵觸心理，服藥不規(guī)律或拒服藥，易致失眠癥遷延不愈。因此提供更安全、有效的治療失眠癥的有效治療方式迫在眉睫。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種非藥物的治療技術，操作簡便、無痛無創(chuàng)、無依賴性、經濟安全、新興，因其可用于調節(jié)大腦皮層的興奮性而被廣泛用來治療精神、神經疾病。目前國內探討低頻rTMS治療失眠癥療效的報道較少。本研究選取2015年11月～2016年11月就診于聊城市復退軍人醫(yī)院精神科門診經診斷為“原發(fā)性失眠癥”的60例患者作為研究對象，探討低頻重復經顱磁刺激治療對原發(fā)性失眠癥的效果，現(xiàn)報道如下。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年11月～2016年11月就診于聊城市復退軍人醫(yī)院精神科門診經診斷為“原發(fā)性失眠癥”的60例患者作為研究對象，年齡24～77歲，均符合國際疾病分類（ICD-10）原發(fā)性失眠癥診斷標準：①主訴或是入睡困難，或是難以維持睡眠，或是睡眠質量差；②這種睡眠紊亂每周至少發(fā)生3次并持續(xù)1個月以上；③日夜專注于失眠，過分擔心失眠的后果；④睡眠量和（或）質的不滿意引起了明顯的苦惱或影響了社會及職業(yè)功能；⑤排除各類軀體/精神疾病、藥物、酒精等所致的失眠。應用匹茲堡睡眠質量指數(shù)量表（PSQI）評分，進行失眠程度判定，并采用隨機數(shù)字表法將其分為治療組和對照組，每組30例。治療組患者男14例（47%），女16例（53%）；年齡24～76歲，平均（52.73±11.98）歲。對照組患者，男12例（40%），女18例（60%）；年齡27～77歲，平均（52.63±15.18）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2治療方法

采用英國Magstim公司生產的TMS治療儀進行治療，患者取仰臥位或坐位，刺激部位為前額葉背外側皮質，刺激強度90%～110% MT，頻率1 Hz。治療組患者給予rTMS治療，對照組患者給予假刺激，每周治療5次，每次20 min，共治療20次。

1.3觀察指標及評價標準

比較兩組患者的治療前和治療2、4周后的PSQI評分、治療總有效率及不良反應發(fā)生情況。PSQI包含19個自評條目，分別歸屬于7個成分，分別是主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物應用及日間功能評定，每個成分按0～3計分，累計各成分得分即為PSQI總分，總分越高，患者睡眠質量越差，總分≥5，診斷為失眠癥[6]。臨床以PSQI減分率評定治療效果，PSQI減分率≥50%為顯著療效；PSQI減分率≥25%為有效；PSQI減分率<25%為無效，總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后PSQI評分的比較

治療前，兩組患者的PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療2、4周后，兩組患者的PSQI評分均低于本組治療前，且治療組患者的PSQI評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（表1）。

2.2兩組患者的治療總有效率的比較

治療組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（表2）。

2.3兩組患者治療中不良反應發(fā)生情況的比較

治療組患者共發(fā)生5例（16.7%）不良反應，其中1例患者出現(xiàn)局灶疼痛，3例患者出現(xiàn)局部性不適，1例患者出現(xiàn)刺激時面部和頭皮抽動。對照組患者未出現(xiàn)不良反應。兩組患者治療中不良反應發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3討論

2003年的流性病學調查數(shù)據(jù)顯示，我國成人失眠的患病率為9.2%，2006年中國睡眠研究會在6個城市中的研究數(shù)據(jù)提示，內地成人失眠患病率已高達57%。根據(jù)中國睡眠研究會公布的最新睡眠調查結果顯示，中國成年人失眠發(fā)生率為38.2%，高于國外發(fā)達國家的失眠發(fā)生率[5]。隨著生活節(jié)奏的加快，競爭壓力的增加，失眠的發(fā)病率逐年增加，已成為生活中普遍存在的現(xiàn)象。失眠（Insomnia）是最常見的睡眠障礙，以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難并導致睡眠滿意度不足為特征，包括始發(fā)困難（入睡困難）和維持困難（早醒），可伴隨多種功能損害，輕者出現(xiàn)疲勞、注意力、記憶力下降及易急躁等，長期慢性嚴重失眠者可導致免疫功能失調，誘發(fā)或加重心血管疾病、糖尿病等。失眠導致的傷殘調整生命年（DALYs）在所有疾病中位列第9位。

20世紀50年代，有研究者開始使用多導睡眠圖（PSG）對睡眠結構進行分析，客觀評價睡眠的質量。睡眠主要包含3部分：淺睡眠（非快動眼1、2期），深睡眠（非快動眼3、4期，又叫慢波睡眠SWS），前兩者合并成為非快動眼時期（NREM）、快動眼睡眠（REM）。REM睡眠在人體整夜睡眠中占20%左右，該比例比較固定，并具有不可壓縮性，人為減少后（催眠藥或剝奪睡眠），會引起強烈“反跳”。假如正常青年人被剝奪3 d睡眠，那么恢復自由睡眠后的第1晚主要表現(xiàn)為SWS睡眠反跳，第2晚則主要表現(xiàn)為REM睡眠反跳，淺睡眠變化不明顯。在早發(fā)性癡呆、重癥焦慮和抑郁癥等一些重性精神、神經疾病中，SWS睡眠明顯減少，甚至完全消失。由此可見SWS和REM睡眠的重要性遠遠大于淺睡眠，睡眠質量主要取決于前者[7]。

失眠癥目前主要以藥物治療為主，起效迅速，近期療效比較明確，但長期服藥患者容易形成依賴性或耐受性增加，突然停藥后會出現(xiàn)戒斷癥狀，且不能排除藥物不良反應，加上患者對藥物的依從性差，服藥不規(guī)律易導致病情遷延。藥物治療方面目前仍以苯二氮類藥物（阿普唑侖、艾司唑侖或地西泮等）或非苯二氮類藥物（佐匹克隆片或酒石酸唑吡坦等）為主。其中苯二氮類藥物自20世紀50年代上市，到70年代用量猛增，80年代因其藥物依賴性用量直線下降。其中1987年復旦大學附屬華東醫(yī)院成立“老年醫(yī)學研究所”，對苯二氮類的不良反應進行研究，結果顯示，長期服用苯二氮類可引起藥物依賴及記憶功能損傷。苯二氮類主要作用于γ-氨基丁酸受體，縮短NREM的1、3、4期，延長2期，對REM影響較小，但睡眠時間也會縮短，因此睡眠質量會有所下降[8]。endprint

大量研究表明，rTMS作為一種非藥物治療而廣泛受到關注，1985年，Barke在人頭顱特定部位給予磁刺激創(chuàng)造了該新技術，稱為經顱磁刺激技術（TMS）。其原理主要是根據(jù)電磁互換，通過強電流在線圈上產生磁場，然后磁場無衰減的穿透顱骨進入大腦皮層，并在相應的皮層引起局部微小電流，進而影響大腦皮層局部神經元的生物電活動，由此產生廣泛的生物學效應。rTMS是在TMS基礎上發(fā)展起來的一項新的神經生理技術，具有操作簡便、安全經濟、無痛無創(chuàng)等特點，目前得到越來越廣泛的應用。一般來說高頻（≥3Hz）rTMS對大腦皮層的興奮性具有促進作用，而低頻（≤1Hz）rTMS則對大腦皮層的興奮性產生抑制[9]。有研究提示低頻重復經顱磁刺激可促進五羥色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）的釋放，5-HT和GABA是影響睡眠的重要神經遞質[10]。腦內多巴胺神經元活動與睡眠——覺醒與具有密切的聯(lián)系，rTMS可增加人類紋狀體和邊緣系統(tǒng)多巴胺釋放，改善睡眠覺醒調節(jié)機制，提高睡眠質量[11]。有研究顯示，低頻rTMS可誘發(fā)與自然慢波相似的高幅度睡眠慢波，增加非快速動眼期慢波的波幅，可加深睡眠和增強EEG慢波活動，還能增強GABA能網(wǎng)絡效率，幫助進入更長時間的舒適睡眠[12-13]。

本研究選擇使用rTMS作用于對失眠癥有顯著影響的前額葉背外側區(qū)[14]，頻率1 Hz，強度80%～110% MT，刺激脈沖數(shù)1200～1600。治療2、4周后，兩組患者的PSQI評分均低于本組治療前，且治療組患者的PSQI評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01），且差距逐漸增大，說明兩組在治療2周時療效已經具有明顯差異，隨著治療時間的延長，差別越來越大，治療組經過rTMS治療，在治療2、4周后改善失眠的療效均優(yōu)于對照組。治療組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），說明治療組有效率明顯優(yōu)于對照組。對照組給予假刺激治療，即安慰劑治療，對照組部分患者睡眠改善可能安慰劑效應中通過心理因素、條件反射等產生與藥物相似的藥理作用[15]而起效。兩組患者治療中不良反應發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療組發(fā)生率16.7%，程度輕，對照組無不良反應發(fā)生。治療組出現(xiàn)的不良反應有局灶性疼痛和局部性不適、面部和頭皮抽動，局灶性疼痛和局部性不適均屬于一過性，一般多出現(xiàn)在起始治療階段，后逐漸減輕，大部分在2 d內消失，程度逐漸減弱。面部和頭皮抽動出現(xiàn)1例，程度較輕，患者能耐受，發(fā)生的例數(shù)少，屬于個體感覺差異。治療組在治療過程中無一例因不良反應而中斷治療，相反、部分患者在治療過程中感覺很舒服、很享受，主觀感受良好。對照組因沒有實施真正意義的刺激，故未發(fā)現(xiàn)不良反應。研究結果與程良[16]報道的關于rTMS治療安全性的研究一致，rTMS在應用過程中對機體產生的影響很小，有關rTMS不良反應的常見報道有頭痛、耳鳴、一過性失眠、癲癇，但癲癇發(fā)生率極低，且都發(fā)生在高頻治療中，均為自限性、暫時性，并無遠期影響，說明低頻rTMS治療安全性良好。

綜上所述，低頻rTMS治療作為一種新型物理治療技術，是一種非藥物性，操作簡便、無痛無創(chuàng)、無依賴性、經濟安全的治療失眠癥良好有效的新技術，不僅效率高，而且不良反應輕，安全性好，患者依從性高，該治療在神經、精神科領域具有廣闊發(fā)展前景。本研究不足之處是樣本量偏小，研究時間較短，對失眠癥的遠期療效還需進一步探討。

[參考文獻]

[1]Wittchen HU，Krause P，Hfler M，et al.NISAS-2000：The “Nationwide Insomnia Screening and Awareness Study”.Prevalence and interventions in primary care[J].Fortschr Med Orig，2001， 119（1）：9-19.

[2]李巖，周風翔，陳嘉峰.失眠的原因及相關因素[J].中國老年學雜志，2009，1（29）：115-117.

[3]張穎，吳旭東.失眠癥因素分析與對策[J].陜西中醫(yī)學院學報，2002，25（5）：12-41.

[4]劉會玲，張瑞麗.老年人睡眠質量的研究進展[J].中國老年學雜志，2009，3（29）：637-639.

[5]肖容，張小遠，解亞寧.醫(yī)科研究生睡眠質量與心理健康狀況的關系[J].中國行為醫(yī)學科學，2004，13（5）：555-556， 581.

[6]陸林，王雪芹，唐向東.睡眠與睡眠障礙相關量表[M].北京：人民出版社，2016：219-221.

[7]庫寶善.慢波睡眠的藥理學研究[J].北京醫(yī)科大學學報，1999，31（3）：204-208.

[8]狄曉芳，董潔，馬靚.慢性失眠癥的綜合治療[J].老年醫(yī)學與保健，2016，22（4）：210-212.

[9]王繼軍，江開達，徐一峰.經顱磁刺激治療抑郁癥的機制和臨床應用現(xiàn)狀[J].上海精神醫(yī)學雜志，2008，20（1）：49-52.

[10]周圓圓，朱偉.重復經顱磁刺激對失眠癥患者的影響[J].中國健康心理學雜志，2014，10：58-60.

[11]何曉闊，陳琳，何厚國，等.低頻rTMS對帕金森大鼠紋狀體DA及其他代謝產物的影響[J].實用診斷與治療雜志，2008，22（3）：180-182，185.

[12]Marcello M，F(xiàn)abio F，Esser SK，et al.Triggering sleep slow waves by transcranial magnetic stimulation[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（20）：8496-8501.

[13]王學義，陸林.經顱磁刺激與神經精神疾病[M].北京：北京大學醫(yī)學出版社，2014：12.

[14]黃興剛，張祖余，劉麗，等.不同部位重復經顱磁刺激治療原發(fā)性失眠的療效對比[J].癲癇與神經電生理學雜志，2014，23（6）：350-352.

[15]Woodhead HJ.Placebo effect：Placebolotherapy[J].BMJ，2008， 336：1087.

[16]程良.經顱磁刺激在精神科的應用[J].國外醫(yī)學精神病學分冊，2003，30（1）：8-10.

（收稿日期：2017-10-16 本文編輯：孟慶卿）endprint