臭氧對下肢動脈硬化閉塞血管成形術后缺血再灌注相關不良反應的影響

譚志斌+鐘李青+林繼平+張志成+肖亦明++唐承富

[摘要]目的 探討臭氧大自血療法（O-MAHT）對下肢動脈硬化閉塞（LEAD）血管腔內治療后缺血再灌注反應的影響。方法 選擇2015年8月～2017年5月在我院成功行腔內血管治療的75例LEAD患者為研究對象，將其分為三組，每組25例。術前3 d內開始O-MAHT為A組；術后12 h內O-MAHT者為B組；手術前后均未行O-MAHT的對照組為C組。觀察術后不良反應。結果 A組患者不良反應發生率為60.0%；B組為64.0%；C組為88.0%。A、B兩組間的不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）；A組與C組、B組及C組間差異有統計學意義（P<0.05）。結論 LEAD血管腔內治療術前及術后早期行O-MAHT，能夠對下肢產生保護作用，減輕缺血再灌注引起的不良反應。

[關鍵詞]下肢動脈硬化閉塞；缺血再灌注；臭氧；介入治療

[中圖分類號] R543.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）1（c）-0045-03

Influence of Ozone on the untoward effect related to ischemia reperfusion after angioplasty of lower extremity atheroselerotic disease

TAN Zhi-bin1 ZHONG Li-qing2 LIN Ji-ping1 ZHANG Zhi-cheng1 XIAO Yi-ming1 TANG Cheng-fu1

1.Department of Intervention，Dongguan People′s Hospital，Guangdong Province，Dongguan 523018，China；2.Department of Pharmacy，Dongguan People′s Hospital，Guangdong Province，Dongguan 523018，China

[Abstract]Objective To investigate the influence of ozone major autohemotherapy （O-MAHT） on untoward effect related to ischemia reperfusion after angioplasty of lower extremity.Methods 75 cases of LEAD patients who had successful endovascular therapy in our hospital from August 2015 to May 2017 were selected as research subjects and divided into 3 groups，25 cases in each group.The patients were treated with O-MAHT three days after angioplasty were included into group A were patients were treated with O-MAHT 12 hours after angioplasty were included into group B；and those had no O-MAHT therapy before and after angioplasty were included into group C.The untoward effect of patients in these three groups after angioplasty was observed and recorded.Results The occurrence rate of untoward effect of patients in group A，group B and group C was 60.0%，64.0% and 88.0% respectively.The group comparison between group A and B regarding the occurrence rate of untoward effect had no statistical difference（P>0.05）；and that between group A and C，group B and C had statistical difference （P<0.05）.Conclusion Applying O-MAHT to patients who had angioplasty of lower extremity atheroselerotic disease before angioplasty and at the early period of postoperation could protect the lower extremity and reduce the untoward effect due to ischemia reperfusion.

[Key words]Arterial obliterans of lower extremity；Ischemia reperfusion；Ozone；Interventional therapy

下肢動脈硬化閉塞（lower extremity atherosclerotic disease，LEAD）是我國的高發病，血管腔內治療是其主流治療手段[1-3]。手術成功后，常會出現缺血再灌注相關的一些不良反應，但由于癥狀較輕，如何處理未能得到重視。一些研究提示[4-7]，使用臭氧大自血（O-MAHT）、臭氧腹腔注射或直腸灌注等方法對實驗動物預處理，能夠減輕缺血再灌注損傷。但這些文獻均未涉及LEAD相關的缺血再灌注損傷。本文通過對照研究，分析（O-MAHT）是否對LEAD血管腔內治療后的缺血再灌注相關不良反應具有防治作用。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年8月～2017年5月在我科成功接受腔內血管治療的LEAD患者75例為研究對象。臨床癥狀Fontaine分期為Ⅱb～Ⅳ期，術前測踝/肱指數均<0.9，平均0.38±0.16。所有患者均無心腎功能不全；術后均有患肢皮溫升高或踝肱指數改善。按照O-MAHT介入方式的不同分組。A組（術前O-MAHT組）中，男14例，女11例；年齡（73.2±12.3）歲。B組（術后早期O-MAHT組）中，男13例，女12例；年齡（72.6±11.7）歲。C組（對照組）中，男15例，女10例；年齡（74.1±13.1）歲。三組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所以患者均簽署知情同意書。

l.2治療方法

1.2.1 O-MAHT 經肘靜脈采血200 ml，打開臭氧發生器后三通管接50 ml注射器，調節臭氧濃度至40 μg/ml；在臭氧機上用50 ml注射器抽取200 ml臭氧注入血袋內，輕搖血袋使臭氧與血液充分混合，然后把混合有臭氧的血液回輸患者體內。

1.2.2血管腔內治療圍術期處理 所有患者術前常規給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，前列地爾等改善微循環，并控制血壓、血糖、血脂；術后低分子肝素抗凝3 d。根據患者意愿，在上述常規治療基礎上，于不同時間點開始O-MAHT。

1.2.3血管腔內治療 術中肝素化，并使用等滲或低滲性非離子型造影劑。盡量通過真腔開通病變血管，內膜下成形僅在真腔開通失敗時使用。狹窄部分的處理，首選球囊擴張或斑塊旋切，效果欠佳者植入支架。

1.2.4 O-MAHT實施方法 A組患者在血管腔內治療前開始O-MAHT，1次/d，直至術后7 d；術前3 d開始者為A3組，術前2 d開始者為A2組，術前1 d開始者為A1組。B組患者在術后12 h內開始O-MAHT，1次/d，持續7～10 d。C組患者手術前后均未行O-MAHT。

1.3觀察指標

術后24 h、7 d觀察是否出現患者手術肢體遠端腫脹、膚色發紅、腫脹區域疼痛；術后輕度不良反應表現為單純肢體腫脹，中度不良反應伴有腫脹肢體膚色發紅、疼痛。

1.4統計學方法

數據分析采用SPSS 9.0統計軟件，三組不良反應發生率及組間兩兩比較采用Fisher精確檢驗；均為雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

所有患者未發現肌溶解及遠隔器官損傷等重度缺血再灌注損傷表現。A1組8例，術后24 h內出現輕度不良反應4例，中度不良反應1例，3例無不良反應發生。A2組9例，輕度不良反應6例，5例發生在術后24 h內，1例發生在術后第4天；3例在術后無不良反應。A3組8例，4例在術后24 h內出現輕度不良反應；4例無不良反應發生。B組不良反應均于術后24 h內出現；C組有2例不良反應于術后24 h出現，其余都發生在24 h內。A1、A2、A3組合并為A組，術后肢體缺血再灌注相關不良反應的發生率為60.0%；B組為64.0%；C組為88.0%。A、B組間的術后不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）；C組術后不良反應發生率明顯高于O-MAHT組（A、B組），差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

3討論

所有組織和器官如果發生較長時間缺血，在血流恢復后，都會發生不同程度的缺血再灌注損傷。在不同組織，其易感性和表現方式不盡相同；在同一組織或器官中，起病越急、缺氧程度越重，血流復通后再灌注損傷越嚴重。目前骨骼肌缺血再灌注后的病理機制仍未完全明確，但氧自由基、炎癥反應、鈣超載、血管內皮損傷被認為是其發生的重要原因。對一個或多個因素進行干預，將會減輕缺血再灌注損傷。目前國內外學者采取抗血栓、抗炎、降低鈣超載、高壓氧等方法對骨骼肌缺血再灌注損傷進行干預，取得一定效果[8-11]。

研究發現臭氧是強氧化劑，其既能促進氧化反應，又能刺激細胞抗氧化酶的產生，從而抑制氧化應激、清除氧自由基、減輕炎癥反應，對缺血再灌注損傷的病理過程產生影響[12-13]。邱濤等[4]用大鼠模型，通過直腸注入臭氧進行預處理，發現對腎臟缺血再灌注損傷具有保護作用；Ahmed等[5]用大鼠模型，通過直腸注入臭氧進行預處理，發現對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用。Ozkan等[6]用大鼠下肢缺血模型，在缺血前72 h進行腹腔臭氧注射，與低溫療法比較，發現兩者對下肢具有等效保護作用。臭氧大自血是在體外把自體血和低濃度臭氧在體外混合后進行回輸的一種治療方法。Foglieni等[7]用大鼠進行動物實驗，發現O-MAHT對缺血再灌注的腎臟也有保護作用。本研究中，手術前后早期行O-MAHT，缺血再灌注相關的不良反應發生率及嚴重程度明顯低于對照組。這提示O-MAHT對骨骼肌的缺血再灌注損傷同樣具有保護作用。

缺血再灌注損傷嚴重者，可出現原發病損的擴大、遠處器官和組織的繼發性損傷。本研究中，實驗組及對照組均未出現提示骨骼肌損傷加重的血清肌紅蛋白、肌鈣蛋白明顯升高，未出現心腎功能不全等遠隔器官繼發性損傷，僅表現為患肢的腫脹、疼痛。出現這種現象的可能原因：①LEAD引起的多是骨骼肌的慢性缺血，使其對缺血再灌注損傷耐受程度較高；②所有患者在圍術期均行抗凝、抗血小板、改善微循環等抗栓治療，部分高血壓患者用了鈣拮抗劑，這些措施本身就可減輕缺血再灌注損傷引起的不良反應。LEAD血管腔內治療后，最常見的不良反應是患肢腫脹，但臭氧似乎在減輕水腫方面效果有限。有動物實驗顯示[14]，骨骼肌的急性缺血再灌注損傷，主要表現為炎癥反應及肌間隙水腫，高峰期發生在再灌注后9～12 h。本研究部分患者下肢腫脹發生在再灌注24 h后，提示下肢腫脹并不僅是炎癥反應所致，可能還和動脈血流改善后，毛細血管網動靜脈端壓力再平衡有關。由于臭氧是通過抑制氧化應激、清除氧自由基、減輕炎癥反應，對缺血再灌注病理過程產生影響，因此其僅能減輕炎癥性水腫，而對血管壓力再適應產生的水腫無效。這種LEAD術后肢體的單純腫脹，也有人稱為過度灌注綜合征[15]，已知文獻尚未發現有效預防方法，但可給予利尿劑、七葉皂苷等藥物對癥治療。endprint

綜上所述，LEAD血管腔內治療后的缺血再灌注，是多因素參與的復雜病理過程，術前及術后早期進行O-MAHT血能夠對下肢產生保護作用，減輕缺血再灌注引起的不良反應。

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（收稿日期：2017-08-01 本文編輯：崔建中）endprint