系統性硬化病患者的皮膚表現及其臨床意義

崔祥祥楊驥屠文震李明

200062上海市兒童醫院皮膚科（崔祥祥）；復旦大學附屬中山醫院皮膚科（楊驥、李明）；上海市中西醫結合醫院硬皮病?？疲ㄍ牢恼穑?/p>

系統性硬化病（systemic sclerosis，SSc）是一種以皮膚硬化和內臟器官纖維化為主要特征的自身免疫性結締組織病，發病機制迄今尚不清楚，該病治療困難，是皮膚科的一大頑癥［1］。該病如能早期診斷、早期治療，可以延緩或減輕心、肺、腎等重要臟器的損害，明顯改善患者預后。SSc有許多皮膚表現，其中較多是該病的早期表現，甚至是首發表現。對SSc皮損進行研究，了解該病的早期皮損，對該病的早期診斷有重要意義。對SSc某些皮損與內臟器官損害之間的關系進行研究，則有助于通過觀察皮損而了解某些重要臟器損害的發生，從而早期進行治療干預，對改善患者預后有重要意義。我們對120例SSc患者的皮膚表現進行了研究，對該病的早期皮損和首發皮損進行了統計，并對某些皮損與重要內臟器官損害之間的關系進行了分析。

對象和方法

一、對象

2012—2014年于復旦大學附屬中山醫院皮膚科及上海市中西醫結合醫院硬皮病?？谱≡杭伴T診就診的SSc患者120例，所有患者均符合2013年美國風濕病協會和歐洲抗風濕病聯盟聯合制定的SSc的分類標準［2］。SSc患者的臨床分型依據LeRoy等在1988年提出的SSc臨床分類標準［3］，將患者分為彌漫皮膚型（diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc，除面部、肢體近端和遠端受累外，皮膚硬化還見于軀干）、局限皮膚型（limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc，皮膚硬化局限于肘、膝遠端部位，也可見于面頸部，該型即CREST綜合征）、sine硬皮?。ㄓ械湫偷腟Sc內臟、血管和血清學異常，但無皮膚硬化）、重疊發生和未分化結締組織病（UCTD）。

二、方法

1.皮膚科檢查：詳細填寫SSc患者皮損和內臟器官損害記錄表格，記錄各種皮損的類型、發生部位、分布、表現和發生時間。dcSSc患者皮損進展快，通常在發病后3年內皮膚硬化和內臟器官損害充分顯現；而lcSSc患者皮膚硬化進展相對緩慢，有些患者疾病早期僅有雷諾現象、手指硬化而沒有內臟器官損害。為了解SSc患者早期皮損，將dcSSc患者病程3年歸為早期患者，將lcSSc患者病程≤5年歸為早期患者［4-5］。觀察其皮膚表現和首發皮膚表現。

2.實驗室檢查：檢查患者血尿糞常規、腎功能（肌酐參考值44～115U/L）、肺高分辨CT、肺功能、心臟超聲、胃鏡、鋇餐、心電圖等。其中肺功能檢查包括：肺量計測量第一秒用力呼氣容積（FEV1），用力肺活量（FVC），體指箱法測量肺總量（TLC），一口氣法測量肺一氧化碳彌散量（DLCO）及彌漫率（KCO），數據用實際值占預計值的百分比（%pred）表示，肺功能檢測根據美國科學會指南進行。肺功能異常定義為＜80%的預計值。DLCO和TLC異常進一步分為輕度（70%～80%預計值），中度（50%～70%預計值）和重度（＜50%預計值）。

3.重要內臟器官累及的定義：（1）心臟累及：表現為胸悶，氣急，心悸、呼吸困難。心電圖可表現為房顫、房撲、傳導阻滯、低電壓、ST段壓低、T波倒置、竇性心動過緩、心室肥大、順鐘向轉位等改變。心超可表現為肺動脈高壓、心包積液、瓣膜返流、左室舒張功能減退等。（2）肺臟累及：①肺纖維化：高分辨CT出現小葉間隔增厚，小葉內間質增厚，網格影、索條征、磨玻璃密度影［6］；②肺動脈高壓：靜息狀態下，彩色多普勒超聲心動檢測跨左室流出道壓力＞30mmHg。（3）腎臟累及：肌酐＞115 U/L，尿蛋白至少出現一個+或蛋白尿≥300mg/24 h或尿蛋白/肌酐比率＞200mg/g。排除腎臟本身疾病及藥物引起的腎損害。（4）食道累及：定義為吞咽困難及胃食管返流。吞咽食物有梗阻感和（或）結合鋇餐和胃鏡診斷為吞咽困難或胃食管返流。

4.統計學處理：采用SPSS 20.0統計軟件分析。計量資料以±s表示，計數資料用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、SSc患者一般情況和臨床分型

120例中男21例，女99例，男∶女為1∶4.71；年齡9～83（50.02±14.61）歲，病程1個月至40年（6.36±7.76）。其中dcSSc 51例（42.5%），lcSSc 58例（48.3%），重疊發生7例（5.8%），UCTD 3例（2.5%）和sine硬皮病1例（0.8%）。3例UCTD均符合2013年的診斷標準。

二、SSc患者皮膚表現

120例患者中，有雷諾現象118例（98.3%），其中以雷諾現象為首發表現106例（88.3%），雷諾現象從發生到確診該病的時間為1個月至20年（2.37±4.20）。其他皮損發生率依次為：皮膚硬化116例（96.7%），其中指背部硬化101例（84.2%）；皮膚腫脹90例（75.0%），其中手指腫脹84例（70%）；皮膚異色癥77例（64.2%）、口唇變薄75例（62.5%）、毛細血管擴張74例（61.7%）、口周放射性條紋63例（52.5%）、面具臉57例（47.5%）、甲小皮增生49例（40.8%）、甲皺出血點35例（29.2%）、指尖凹陷 25例（20.8%）、指腹萎縮24例（20.0%）、指末節縮短24例（20.0%）和指尖潰瘍15例（12.5%）。SSc患者典型皮損見圖1～8。

三、SSc患者主要內臟器官損害

120例患者中內臟器官損害的發生率依次為肺間質病變50%（44/88）、心臟受累47.8%（55/115）、肺動脈高壓35.7%（41/115）、食管受累28.3%（34/120）、腎臟受累9.2%（11/120）。dcSSc患者中肺間質病變發生率為47.1%（24/51），在lcSSc患者為31.0%（18/58），差異無統計學意義。dcSSc患者心臟受累發生率為58.8%（30/51）高于lcSSc患者為29.3%（17/58），χ2＝9.638，P＜0.01。dcSSc患者肺動脈高壓發生率為37.3%（19/51），在lcSSc患者中為32.8%（19/58），差異無統計學意義。dcSSc患者食管受累發生率為33.3%（17/51），在lcSSc患者中為25.9%（15/58），差異無統計學意義。dcSSc患者腎臟累及發生率為11.8%（6/51），在lcSSc患者中為6.9%（4/58），差異無統計學意義。

圖1 系統性硬化病患者雙手背、手指皮膚輕度腫脹硬化，指關節屈曲畸形，掌指關節、近端指尖關節伸側有點狀凹陷性瘢痕。手指處于雷諾現象變白相

圖2 面具貌，下眼瞼外翻，鼻背如削，鼻翼萎縮，口唇變薄，口唇周圍放射狀條紋，牙齦萎縮，面色黝黑，面部點狀毛細血管擴張

圖3 早期手指、手背皮膚腫脹，輕度硬化，手指背皮膚橫紋模糊

圖4 雙手指多個指尖有大小不一的凹陷性瘢痕

圖5 手指尖點狀萎縮，右食指有明顯萎縮性瘢痕，右拇指指腹萎縮

圖6 雙手背、指背皮膚硬化或增厚，末節手指縮短或整節缺失

圖7 雙手指屈曲畸形，呈爪形手

圖8 頸后、上背色素減退斑片，毛囊處色素沉著，毛囊周圍色素減退，呈鹽和胡椒征

四、SSc中dcSSc和lcSSc患者皮損的比較

將SSc患者中的dcSSc和lcSSc進行分組，這兩組患者的皮膚表現見表1。dcSSc患者皮膚異色癥發生率為88.2%，高于lcSSc患者的44.8%（χ2=22.517，P＜0.01）。dcSSc患者張口困難的發生率為58.8%，高于 lcSSc患者的 32.8%（χ2=7.451，P＜0.01），差異均有統計學意義。

五、SSc患者早期皮膚表現和首發皮損

dcSSc患者中，病程≤3年28例皮損發生率依次為皮膚異色癥85.7%（24/28）、指背硬化64.3%（18/28）、口唇變薄60.7%（17/28）、毛細血管擴張50%（14/28）、口周放射狀條紋50%（14/28）、張口困難50%（14/28）、舌系帶攣縮46.4%（13/28）、爪型手32.1%（9/28）、指末節縮短17.9%（5/28）、指尖凹陷14.3%（4/28）、指腹萎縮 14.3%（4/28）、指尖潰瘍14.3%（4/28）、手指腫脹10.7%（3/28）。lcSSc患者中，病程 ≤ 5年36例，指背硬化86.1%（31/36）、毛細血管擴張63.9%（23/36）、舌系帶攣縮55.6%（20/36）、皮膚異色癥50%（18/36）、口唇變薄38.9%（14/36）、口周放射狀條紋38.9%（14/36）、指尖凹陷22.2%（8/36）、張口困難 22.2%（8/36）、指腹萎縮22.2%（8/36）、指尖潰瘍16.7%（6/36）、爪型手13.9%（5/36）、手指腫脹13.9%（5/36）、指末節縮短13.9%（5/36）。120例患者中106例（88.3%）以雷諾現象為首發表現，以皮膚腫脹和（或）皮膚硬化為首發表現者8例（6.7%），以全身關節疼痛、面部紅斑、左側面部麻木、毛細血管擴張、吞咽困難、皮膚異色癥為首發表現各1例。

六、SSc患者皮損與其特異性抗體相關性的分析

SSc抗Scl-70抗體陽性42例（35.0%），抗著絲點抗體陽性31例（25.8%）。將SSc患者的皮損與SSc特異性抗體進行相關性分析，見表2。手指腫脹、指腹萎縮在抗Scl-70抗體陽性組發生率分別為［90.5%（38/42），35.7%（15/42）］高于抗Scl-70抗體陰性組［58.9%（46/78），11.5%（9/78）］，差異有統計學意義（χ2分別為12.901、9.973，P＜0.01）。指尖潰瘍在抗Scl-70抗體陽性組發生率為26.2%（11/42）高于抗Scl-70抗體陰性組5.1%（4/78），Fisher精確概率檢驗，P=0.002。皮膚異色癥在抗Scl-70陽性組發生率為71.4%（30/42），高于抗著絲點抗體陽性組48.4%（15/31），差異有統計學意義（χ2=4.005，P＜0.05）。指背硬化、指尖潰瘍、指腹萎縮在抗Scl-70陽性組發生率分別為［92.9%（39/42），26.2%（11/42），35.7%（15/42）］高于抗著絲點抗體陽性組［58.1%（18/31），6.5%（2/31），9.7%（3/31）］，Fisher精確概率檢驗，P值分別為0.001，0.034，0.013?？怪z點抗體陽性組與抗著絲點抗體陰性組比較，差異無統計學意義。

表1 系統性硬化病彌漫皮膚型與局限皮膚型患者皮損的比較［例（%）］

表2 系統性硬化病患者皮損與特異性抗體結果分析（例）

七、SSc患者皮損與內臟器官損害相關性的分析

將SSc患者皮損與內臟器官損害進行相關性分析，見表3。手指腫脹與肺動脈高壓伴發率較高（χ2=7.051，P＜0.01），指背硬化與肺動脈高壓伴發率相關性較高（Fisher精確概率檢驗，P=0.018）；毛細血管擴張、指尖凹陷、指尖潰瘍與肺間質病變伴發率相關性較高（Fisher精確概率檢驗，P值分別為＜0.01、＜0.01、＜0.05），差異均有統計學意義。指腹萎縮與心臟累及伴發率相關性較高，χ2=6.333，P＜0.05P＜0.05，差異有統計學意義。

表3 系統性硬化病患者皮損與內臟器官損害結果分析（例）

討 論

SSc皮膚表現復雜，國內尚缺少對該病患者皮損細致的大樣本研究。SSc患者的雷諾現象通常是該病最早出現的臨床表現，在該病診斷前數年甚至數十年發生。臨床上只要見到患者有肢端對稱發生的雷諾現象，就應考慮到有該病的可能，可結合其他臨床表現和自身抗體，如抗著絲點抗體、抗Scl-70抗體檢測等作出早期診斷，且自身抗體陽性的SSc患者較自身抗體陰性的SSc患者內臟器官累及進展較快［7］。有報道，國內 419例 SSc患者中，59.7%dcSSc患者和40.3%的lcSSc患者抗Scl-70抗體陽性率為59.9%，抗著絲點抗體陽性率為13.4%；美國SSc患者中65.1%lcSSc和34.9%dcSSc，抗Scl-70抗體陽性率為18.7%，抗著絲點抗體陽性率為32.4%［8］，而本組SSc患者，dcSSc占42.5%，lcSSc占48.3%；抗Scl-70抗體陽性者占35.0%，抗著絲點抗體陽性者占25.8%。本研究顯示，國內SSc患者抗Scl-70抗體的陽性率比美國SSc患者該抗體的陽性率高，而抗著絲點抗體陽性率則相對較低，可能與本組患者多系住院患者，病情較重，彌漫型比例高有關。SSc患者的雷諾現象冬重夏輕，但不會消失，而系統性紅斑狼瘡的雷諾現象經過治療可以消失并多年不發。Jaeger等［9］對695例SSc患者研究發現，雷諾現象發生2年后的SSc患者，約一半患者內臟器官損傷已經出現。此結果提示應積極對SSc患者的早期損害進行干預治療，以改善患者預后。SSc患者的早期皮膚異色癥樣皮損與皮肌炎等的皮膚異色癥樣皮損難以區分，但經過一段時間，前者就會出現為以色素減退為主的皮膚異色癥樣皮損，毛囊處色素沉著（胡椒色），毛囊周圍色素減退（鹽的顏色），稱為鹽和胡椒征。SSc患者的毛細血管擴張好發于面頸部，軀干和上肢也常見，特點為綠豆或黃豆大小的小片狀，云朵狀，而不是通常的紅血絲狀。SSc患者的手指腫脹見于疾病早期，常同時有手指硬化，手指皮膚橫紋可以消失。甲小皮增生不僅見于SSc患者，也見于其他結締組織病患者，可能與手指組織缺氧有關。SSc患者的甲皺瘀點常見，在毛細血管鏡或皮膚鏡下，甲皺血管迂曲擴張，盤曲呈布袋樣是其特點。SSc患者手部關節炎很容易發生指關節的屈曲畸形，形成爪形手，該畸形一旦形成則難以恢復，終生影響手部功能。所以，在SSc患者疾病早期積極治療關節炎是避免手關節畸形的重要步驟。SSc患者的指尖凹陷、指尖潰瘍、指尖萎縮性瘢痕和手指短縮都是手指反復發生雷諾現象導致手指缺血、缺氧引起的，是一個漸變的過程，嚴重的雷諾現象甚至能引起手指動脈的完全閉塞，不能舒張，導致一個或多個手指的部分或全部的缺血壞疽甚至脫落。除雷諾現象外，SSc患者的手指腫脹、指背硬化、皮膚異色癥、毛細血管擴張、口唇變薄和口周放射狀條紋、舌系帶攣縮、張口困難、指尖凹陷、指尖潰瘍、指腹萎縮、爪型手、指末節縮短也是該病的早期皮損，對于SSc診斷具有重要的提示作用，熟悉這些早期皮損，結合其他臨床表現和實驗室檢查對SSc作出早期診斷，進而進行早期干預治療，對于患者的預后很有幫助。

SSc患者可有心、肺、消化道、腎等內臟器官損害。部分內臟器官可發生于SSc早期。文獻報道早期SSc患者可有肺間質病變［10］，也可有食管、肛門直腸［11］及心臟累及［12］。2013 年美國風濕病學學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）聯合制定的SSc新的分類標準中提出肺動脈高壓和肺間質病變對于SSc診斷的重要性。肺間質病變或肺纖維化可累及 80%dcSSc［13］患者，而肺動脈高壓可累及 15%SSc患者［14］。而我們觀察到，120例SSc患者總肺間質病變發生率為50%（44/88），肺動脈高壓發生率為35.7%（41/115）。SSc患者的皮損與內臟器官損害存在相關性，但迄今為止，國內外對SSc患者的皮損與內臟器官累及相關性研究少有報道，有報道指尖潰瘍與胃腸道累及有顯著相關性［15］。我們對SSc患者的某些皮損與內臟器官損害的相關性進行了研究，觀察到肺動脈高壓在疾病早期即會出現，指尖凹陷、指尖潰瘍預示患者有肺間質病變的發生，指腹萎縮則預示有心臟累及的發生。這些提示臨床，根據皮損去了解可能有相應的內臟器官損害發生，一旦確定，可盡早對臟器損害進行治療，從而改善患者的預后。

［1］ Denton CP,Khanna D.Systemic sclerosis［J］.Lancet,2017,pii：S0140-6736（17）30933-9.DOI：10.1016/S0140-6736（17）30933-9.

［2］ van den Hoogen F,Khanna D,Fransen J,etal.2013 classification criteria for systemic sclerosis：an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative［J］.Arthritis Rheum,2013,65（11）：2737-2747.DOI：10.1002/art.38098.

［3］LeRoy EC,Black C,Fleischmajer R,etal.Scleroderma（systemic sclerosis）：classification,subsets and pathogenesis ［J］.J Rheumatol,1988,15（2）：202-205.

［4］ Steen VD,Medsger TA.Severe organ involvement in systemic sclerosiswith diffuse scleroderma［J］.Arthritis Rheum,2000,43（11）：2437-2444.DOI：10.1002/1529-0131（200011）43：11＜2437：AID-ANR10＞3.0.CO;2-U.

［5］ Mathian A,Parizot C,Dorgham K,et al.Activated and resting regulatory Tcellexhaustion concurswith high levelsof interleukin-22 expression in systemic sclerosis lesions［J］.Ann Rheum Dis,2012,71（7）：1227-1234.DOI：10.1136/annrheumdis-2011-200709.

［6］ Wangkaew S,Euathrongchit J,Wattanawittawas P,et al.Correlation of delta high-resolution computed tomography（HRCT）score with delta clinical variables in early systemic sclerosis（SSc）patients［J］.Quant Imaging Med Surg,2016,6（4）：381.DOI：10.21037/qims.2016.08.08.

［7］ ValentiniG,Marcoccia A,CuomoG,etal.Early systemic sclerosis：analysis of the disease course in patients with marker autoantibody and/or capillaroscopic positivity［J］.Arthritis Care Res（Hoboken）,2014,66（10）：1520-1527.DOI：10.1002/acr.22304.

［8］Wang J,Assassi S,Guo G,etal.Clinical and serological features of systemic sclerosis in a Chinese cohort［J］.Clin Rheumatol,2013,32（5）：617-621.DOI：10.1007/s10067-012-2145-7.

［9］ Jaeger VK,Wirz EG,Allanore Y,etal.Incidencesand risk factors oforganmanifestations in the early course of systemic sclerosis：a longitudinal EUSTAR study［J］.PLoS One,2016,11（10）：e0163894.DOI：10.1371/journal.pone.0163894.

［10］ Barskova T,Gargani L,Guiducci S,et al.Lung ultrasound for the screening of interstitial lung disease in very early systemic sclerosis［J］.Ann Rheum Dis,2013,72（3）：390-395.DOI：10.1136/annrheumdis-2011-201072.

［11］ Lepri G,Guiducci S,Bellando-Randone S,et al.Evidence for oesophageal and anorectal involvement in very early systemic sclerosis（VEDOSS）：report from a single VEDOSS/EUSTAR centre［J］.Ann Rheum Dis,2015,74（1）：124-128.DOI：10.1136/annrheumdis-2013-203889.

［12］ ValentiniG,Cuomo G,Abignano G,etal.Early systemic sclerosis：assessment of clinical and pre-clinical organ involvement in patients with different disease features ［J］.Rheumatology（Oxford）,2011,50（2）：317-323.DOI：10.1093/rheumatology/keq176.

［13］Khanna D,Nagaraja V,Tseng C,etal.Predictors of lung function decline in scleroderma-related interstitial lung disease based on high-resolution computed tomography：implications for cohort enrichment in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease trials［J］.Arthritis Res Ther,2015,17（1）：372.DOI：10.1186/s13075-015-0872-2.

［14］ Nihtyanova SI,Schreiber BE,Ong VH,et al.Prediction of pulmonary complications and long-term survival in systemic sclerosis［J］.Arthritis Rheumatol,2014,66（6）：1625-1635.DOI：10.1002/art.38390.

［15］BruniC,Guiducci S,Bellando-Randone S,et al.Digital ulcers as a sentinel sign for early internal organ involvement in very early systemic sclerosis［J］.Rheumatology（Oxford）,2015,54（1）：72-76.DOI：10.1093/rheumatology/keu296.