羥氯喹致頑固性急性泛發性發疹性膿皰病一例

田慶均 許斌 周小勇

430022武漢市第一醫院皮膚科

患者女，35歲，因左上臂發疹1周，泛發加重3 d，伴發熱1 d于2016年5月16日入武漢市第一醫院皮膚科。患者訴起疹前2周因未分化結締組織病口服潑尼松25mg/d，發疹前10 d加服羥氯喹片200mg，每日2次。入院前1周右上臂出現紅斑，紅斑持續擴大并增多，并自覺瘙癢。入院前3天，患者面部、軀干及四肢近端出現類似紅斑，并相互融合。入院前1天開始自覺乏力、發熱，無咳嗽咳痰、咽痛、腹瀉、關節痛等不適。2016年2月在院外因血小板減少輸血治療2次，4月在外院診斷未分化結締組織病，ANA 1∶1 000顆粒型，抗核糖核蛋白抗體及抗干燥綜合征A抗原抗體陽性，給予口服潑尼松片（25mg/d）、羥氯喹片（200mg，每日2次）。無銀屑病個人史及家族史。

入院體檢：體溫38℃，呼吸24次，心率110次，血壓123/85mmHg（1mmHg=0.133 kPa）。皮膚科檢查：面部、軀干、四肢近端見大小不等的水腫性紅斑，可相互融合，部分皮損中央為暗紅色，呈不典型靶形損害，部分中央略消退呈環狀，部分皮損見領圈狀脫屑。入院診斷“多形紅斑型藥疹”，考慮與羥氯喹片有關。入院后查血常規示WBC 15.76×109/L，中性粒細胞12.68×109/L［參考值（1.80～6.30）×109/L］，單核細胞0.69×109/L［（0.10～0.60）×109/L］；二便常規正常；肝腎功能正常；心肌酶譜正常。血鉀3.2mmol/L（3.5～5.3mmol/L）；C反應蛋白13.10mg/L（0～5mg/L）；抗鏈球菌溶血素“O”及紅細胞沉降率正常；梅毒血清抗體及HIV抗體均陰性；體液免疫功能正常；呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒抗體陰性，嗜肺軍團菌、立克次體、衣原體、支原體、甲型流感病毒、乙型流感病毒IgM抗體陰性；皮損處真菌鏡檢陰性。心電圖提示竇性心動過速；胸片提示雙肺紋理增粗，稍紊亂。入院后停服羥氯喹片并靜脈滴注復方甘草酸單銨S120mg/d，口服潑尼松片25mg/d及枸地氯雷他定片（8.8mg/d），外用鹵米松乳膏。治療2 d后皮損未見好轉，紅斑面積繼續擴大，仍發熱，最高39℃。遂停復方甘草酸單銨S及潑尼松片，改用地塞米松10mg（按潑尼松1mg·kg-1·d-1）靜脈滴注，并給予護胃補鉀補鈣，其他治療不變。使用地塞米松當天體溫恢復正常。治療9 d后病情較前好轉，原有皮損顏色略變暗，面部皮損基本消退，脫屑增多，停地塞米松改用甲潑尼龍40mg（按潑尼松0.8mg·kg-1·d-1）靜脈滴注。第2天病情加重，面部軀干四肢均出現新發水腫性紅斑，腹部及四肢水腫性紅斑及靶形損害上出現密集的針頭大小膿皰（圖1），伴癢，無發熱等不適。進一步查血常規示WBC 23.45×109/L，中性粒細胞21.30×109/L，單核細胞0.93×109/L；EB病毒DNA陽性，拷貝數1.31×104（＜500）。巨細胞病毒IgG抗體陽性，風疹病毒IgG抗體陽性；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒抗體檢查正常；類風濕因子陰性；肝功能：血清總蛋白61.1 g/L（65.0～85.0 g/L），血清白蛋白34.6 g/L（40.0～55.0 g/L）；電解質及腎功能檢查正常。左上臂取膿皰行組織病理：表皮大致正常，角質層可見中性粒細胞微膿瘍，基底細胞空泡化，真皮淺層血管周圍可見不等量淋巴細胞浸潤（圖2）。修改診斷為“急性泛發性發疹性膿皰病（AGEP）”，考慮羥氯喹引起可能性大。繼續使用甲潑尼龍治療5 d，原有皮損部分消退，但不停有新發膿皰，遂加用環孢素軟膠囊125mg每日2次口服。此后未再出現新發皮損，原有皮損逐漸消退，繼續治療15 d后出院，出院前復查血常規示WBC 9.1×109/L，中性粒細胞21.30×109/L，單核細胞0.93×109/L；皮損基本完全消退，部分皮損留色素沉著斑。出院時口服潑尼松片40mg/d及環孢素軟膠囊250mg/d，出院后每周減量1次，每次潑尼松片及環孢素軟膠囊交替減量10mg和50mg，減量至潑尼松片20mg/d及環孢素軟膠囊100mg/d時，風濕科醫師要求維持此劑量治療未分化結締組織病。2個月后隨訪皮損無復發。

圖1 患者軀干部水腫性紅斑上較多針頭大小膿皰

圖2 組織病理 角質層見中性粒細胞微膿瘍（HE×200）

討論急性泛發性發疹性膿皰病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）是一種嚴重的過敏性皮膚病。國外報道，AGEP超過90%由藥物引起，其年發病率為1/1 000 000～5/1 000 000，無性別差異。其死亡率約5%，死亡者主要發生在有合并癥的老年人［1］。

羥氯喹引起的AGEP需要和膿皰性銀屑病相鑒別。我們報道的患者既往沒有銀屑病個人史或家族史，臨床表現為靶形皮損和水腫性紅斑上密集的針頭大小膿皰，自覺瘙癢，組織病理見角層膿皰，據此可以和膿皰性銀屑病相鑒別。雖然在起疹前患者除口服羥氯喹外，還服用了潑尼松片，但患者皮損消退后仍然服用潑尼松片，皮損沒有再發，所以考慮AGEP由羥氯喹引起，而非潑尼松引起。

本文病例使用系統糖皮質激素治療不能好轉，只能加用環孢素。患者糖皮質激素抵抗可能與糖皮質激素受體數量減少或親和力下降有關。建議使用糖皮質激素前檢測其受體的數量及親和力，并對糖皮質激素治療抵抗［2］患者，不建議加大激素用量，不僅起不到臨床治療的目的，而且會產生嚴重的不良反應并延誤治療。

［1］ Fernando SL.Acute generalised exanthematous pustulosis［J］.Australas JDermatol,2012,53（2）：87-92.DOI：10.1111/j.1440-0960.2011.00845.x.

［2］劉繼峰,許愛娥.糖皮質激素治療抵抗機制的研究進展［J］.國外醫學皮膚性病學分冊,2004,30（6）：345-347.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2004.06.003.