中、重度特應性皮炎的診斷和治療進展

孫曉麗 李鄰峰

100050北京，首都醫科大學附屬北京友誼醫院皮膚科

特應性皮炎（AD）是一種慢性、瘙癢性、炎癥性皮膚病。全世界的患病率成人達2%～5%，兒童達10%～20%［1］，其中20%屬于中、重度［2］。AD發病機制復雜，涉及免疫系統過度活化、上皮屏障功能障礙和皮膚微生物群失調等諸多方面［3-5］。輕度患者可外用潤膚劑、糖皮質激素（簡稱激素）或鈣調磷酸酶抑制劑治療［6］，中、重度患者常需聯合免疫抑制劑甚至生物制劑治療［7］。AD診斷標準眾多，如Hanifin和Rajka標準、Williams標準等［8］，但對于中、重度AD的診斷目前尚無統一標準。現從近年來國內外常用的AD診療指南入手，結合近年中、重度AD患者進行的臨床試驗，對中、重度AD的診斷標準進行評價并對其治療進展進行概述。

一、中、重度AD的診斷標準

檢索2010年至今國內外指南和臨床試驗中關于中、重度AD的界定標準，總結見表1。

從表1可以看出：①5種指南中，有4種推薦采用特應性皮炎積分指數（SCORAD）評分評估AD病情嚴重程度，其中1種指南明確表示SCORAD≥25為中、重度 AD，1種指南SCORAD≥20為中、重度 AD；②8項臨床試驗中，有6項采用SCORAD評分評估AD病情嚴重程度，其中3項采用SCORAD≥25為中、重度AD入組標準，2項采用SCORAD≥15為中、重度AD入組標準，1項采用SCORAD≥20為中、重度AD入組標準；③歐洲特應性皮炎工作組/歐洲皮膚性病學會濕疹工作組（ETFAD/EADV）指南中，2009年SCORAD≥15為中、重度AD，2015年改為SCORAD≥25為中、重度AD，表明中、重度AD的界定標準較之前更為嚴格。Williams診斷標準簡單易行，且特異性和敏感性與Hanifin和Rajka標準相似，更適用于臨床實踐需要，所以中國推薦采用Williams診斷標準診斷AD［15］。SCORAD評分標準快速、簡單，包括客觀表現（皮損面積、皮損嚴重程度）和主觀癥狀（瘙癢和影響睡眠程度），在世界范圍內應用廣泛，曾被一些學者認為是評價AD病情嚴重程度的金標準。因此，推薦采用SCORAD評分法評估AD病情嚴重程度，以SCORAD≥25為界定中、重度AD的標準。

表1 診療指南和臨床試驗中對中、重度特應性皮炎（AD）的界定標準

二、中、重度AD的治療

（一）治療現狀：中、重度AD治療困難，往往需要在個體化的基礎上采取綜合療法。孫彩虹和顧恒［23］綜合分析不同國家和地區AD治療指南認為，患者健康教育及使用潤膚劑是基礎，同時應避免各種可疑加重病情的因素。一線外用藥首選糖皮質激素（激素），皮膚薄弱部位或不適用激素者可選用鈣調磷酸酶抑制劑，或二者序貫使用。研究表明，0.1%他克莫司軟膏與中強效激素抗炎效果相當，1%吡美莫司乳膏與弱效激素相當。長期外用激素應注意局部感染、萎縮、多毛、毛細血管擴張等不良反應。紫外線光療作為中、重度AD的二線療法，能調節T細胞功能及相關炎癥介質，適用于＞12歲的兒童及成人患者。通常需要堅持照射1～2個月，每周3次，但長期光療應注意遠期皮膚癌的風險。Rodenbeck等［24］研究發現，窄譜中波紫外線（NB-UVB）和中等劑量的UVA-1是對AD最有效的光療方式。NB-UVB對慢性AD最有效，UVA-1適用于急性發作患者。Goeckerman療法（煤焦油+BB-UVB）對重度AD有效，但煤焦油致癌的風險限制了它的普及；308 nm準分子激光可能是局部難治性AD的較好選擇。兒童患者安全使用NB-UVB有據可查，但其他形式的光療研究文獻尚少，因此必須謹慎使用。濕包具有增加皮膚水合度，增強藥物吸收，減少搔抓，保護皮膚屏障的作用。Nicole等［25］研究發現，濕包可有效緩解急性中、重度AD患者的臨床癥狀，并建議將濕包療法作為對傳統治療無效的中、重度AD患者使用系統免疫抑制劑之前的一種治療手段。當以上治療方法均無效時，在除外嚴重感染、活動性結核、腫瘤等疾病的情況下，可嘗試使用免疫抑制劑和新型生物制劑治療，如環孢素A（CysA）、硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）、嗎替麥考酚酯（MMF）等。Roekevisch等［26］通過回顧性研究，建議將環孢素A作為中、重度AD系統治療的一線用藥。研究表明，環孢素A較高的初始劑量可快速控制病情，為減少藥物不良反應，待癥狀控制后應逐漸減量至停藥，以預防復發，用藥期間需監測患者的血壓、腎功能等。美國皮膚病學會對各免疫抑制劑應用于AD的推薦等級及用量［7］總結見表2。短期、間斷使用有鎮靜作用的抗組胺藥可能對劇烈瘙癢繼發睡眠障礙的AD患者有益［7］。無感染證據時，不推薦系統應用抗生素。

（二）治療進展：

1.生物制劑：Dupixent（dupilumab）是一種全人源化抗IL-4受體α亞基的單克隆抗體，可抑制IL-4和IL-13通路信號過度轉導，降低血清IgE水平，抑制嗜酸性粒細胞聚集等。研究顯示［1］，Dupilumab治療中、重度AD臨床療效顯著（表現為瘙癢明顯減輕，皮損幾乎完全消退），且沒有嚴重不良事件發生。當前已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準治療成人中、重度AD［27］。Dupixent是目前第一個也是唯一一個獲批治療AD的生物制劑，可單獨用藥，也可與外用激素聯合，每隔1周皮下注射1次。

表2 美國皮膚病學會對各免疫抑制劑用于特應性皮炎的推薦等級及用量總結

ustekinumab（烏司奴單抗）：是抗IL-12和IL-23共同亞單位p40的全人源性單克隆抗體，其特異性結合p40亞單位，干擾IL-12和IL-23介導的信號轉導和細胞因子級聯反應，發揮抗炎作用。Khattri等［16］的一項Ⅱ期雙盲、安慰劑對照研究表明，烏司奴單抗治療成年中、重度AD的療效及安全性均較好，是一種非常有潛力的藥物。然而，Saeki等［28］關于烏司奴單抗治療日本重度AD患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究表明，烏司奴單抗與安慰劑相比，沒有表現出顯著的療效。綜合來看，烏司奴單抗治療AD是否有效仍需大量的臨床研究加以證實。

nemolizumab（CIM331）：是抗IL-31受體A的人源性單克隆抗體。IL-31主要由激活的CD4+Th2細胞產生，可調控炎癥和免疫反應，誘導細胞因子和炎癥介質分泌，調節細胞增殖與分化等。有研究報道，IL-31在瘙癢性濕疹病變中過度表達，AD患兒的血清IL-31水平與疾病嚴重程度顯著相關［29］。IL-31在AD瘙癢發病機制中發揮重要作用，抑制該途徑可能為改善AD患者的瘙癢癥狀提供抗組胺藥的替代方案［30］，所以IL-31成為止癢藥物研發的新靶點。Ruzicka等［31］研究表明，nemolizumab治療成人中、重度AD可有效緩解瘙癢，改善濕疹面積及嚴重程度指數，是一種非常有前景的藥物。

omalizumab（奧馬珠單抗）：是重組人源化抗IgE單克隆抗體，可選擇性與IgE受體結合，降低血游離IgE水平，改善炎癥反應。有研究表明，約80%以上的AD患者血IgE水平升高。當已致敏的機體再次接觸相同抗原時，由IgE介導引發Ⅰ型超敏反應。奧馬珠單抗目前已被FDA批準治療哮喘和慢性特發性蕁麻疹。盡管奧馬珠單抗可以降低血IgE水平，但臨床試驗表明，治療AD的療效目前尚存在爭議［32］。

rituximab（利妥昔單抗）：是人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，通過介導抗體和補體依賴的細胞毒作用殺死具有抗原提呈作用的B細胞或誘導B細胞凋亡，從而減少T細胞活化，進而減少炎癥介質及細胞因子的釋放。對于利妥昔單抗治療中、重度AD的療效，盡管有治療成功的個案報道，但仍缺乏隨機、雙盲、安慰劑對照的大樣本臨床試驗加以支撐。

alefacept（阿來西普）、efalizumab（依法珠單抗）：是針對T細胞的生物制劑，目前認為Th1/Th2平衡失調是特應性皮炎重要的發病機制。阿來西普是淋巴細胞功能蛋白（LFA）-3（CD58）和免疫球蛋白（Ig）G的融合蛋白，可抑制T細胞活化并誘導T細胞凋亡。有研究證明，阿來西普治療難治性AD有效［12］。抗CD11a的依法珠單抗可阻斷T細胞募集，但由于可導致進行性多灶性腦白質病，當前已撤出市場［12］。

etanercept（依那西普）、英夫利西單抗（infliximab）、adalimumab（阿達木單抗）：是腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，目前已被批準治療銀屑病，但治療AD的臨床療效尚無定論。

pascolizumab（帕考珠單抗，IL-4受體拮抗劑）、mepolizumab（美泊珠單抗，IL-5拮抗劑）、tocilizumab（托珠單抗，IL-6受體拮抗劑）、Ixekinumab和 Brodalumab（IL-17及受體拮抗劑）等生物制劑，理論上均可針對AD免疫發病機制的某個環節發揮作用，但具體療效及安全性如何，目前尚不清楚，仍在研究中［33］。

2.磷酸二酯酶抑制劑：apremilast是一種口服選擇性磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑，可減少環磷酸腺苷和環磷酸鳥苷降解，抑制多種促炎癥介質（PGE2、TNF-α、IL-2、IFN-γ、白三烯等）的生成而發揮抗炎、調節免疫作用。目前apremilast已完成了治療成人AD的Ⅱ期臨床試驗，療效和安全性俱佳。Saporito等［34］報道apremilast成功治療1例兒童中、重度AD的病例。但是apremilast治療中、重度AD的臨床療效仍需大樣本臨床試驗證實。Eucrisa（crisaborole）軟膏是一種外用選擇性PDE-4抑制劑，已被FDA批準治療≥2歲輕、中度AD 患兒［35］。

3.人臍血干細胞療法：人臍血來源的干細胞皮下注射，可能通過降低IL-4、IgE水平，抑制肥大細胞脫顆粒等緩解AD的臨床癥狀。Kim等［18］研究人臍血干細胞治療中、重度AD患者的Ⅰ/Ⅱa期臨床研究表明，受試者的瘙癢及皮損嚴重程度均有明顯改善，且沒有嚴重不良事件發生。干細胞療法對于中、重度AD可能是一種潛在有效的治療手段。

4.中醫中藥：中草藥制劑清心培土顆粒由白術、太子參、山藥、薏苡仁、白茅根、連翹、甘草、白鮮皮、珍珠粉9味中草藥組成，具有培土清心、除煩止癢的功效。Gu等［22］研究表明，清心培土顆粒用于治療兒童中、重度AD具有較高的療效及安全性。

三、結語

SCORAD評分在國內外受到了較為廣泛的認可，多數學者以SCORAD≥25為界定中、重度AD的標準。生物制劑是目前國際上中、重度AD的主要研究方向，磷酸二酯酶抑制劑、干細胞療法和中醫中藥等也已在中、重度AD臨床試驗中顯示出較好的前景。隨著未來研究的不斷深入和新型藥物的研發，中、重度AD的治療有望得到更加理想的療效。

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