影響夫精宮腔內(nèi)人工授精妊娠率相關(guān)因素的研究進(jìn)展

羅小瓊 覃莉 韋敬錫

【關(guān)鍵詞】?影響因素;夫精人工授精;妊娠結(jié)局;促排方案

中圖分類號(hào)：R714.8?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.06.027

宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination，IUI）是人類的一種輔助生殖技術(shù)，是把排出體外的精子進(jìn)行一系列優(yōu)化處理后，采用人工的方法將其注射至宮腔，使優(yōu)化后的精子游到輸卵管并和卵子自然結(jié)合，形成受精卵，在子宮著床，最終成功妊娠。目前被認(rèn)為是一種相對(duì)安全的輔助生殖技術(shù)。女性的年齡、不受孕的時(shí)間和卵巢的疾病是影響人工授精臨床妊娠率的重要因素。IUI包括兩種類型：夫精人工授精和供精人工授精，以夫精宮腔內(nèi)人工授精為主，后者是通過(guò)將優(yōu)化后的精液注射到子宮腔內(nèi)，使精子活力增加，游動(dòng)到受精部位的距離縮短，改善了一些不良因素對(duì)精子的影響，從而增加了受孕機(jī)會(huì)[1]。與其他增加女性受孕的技術(shù)相比，IUI操作方法簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、安全、經(jīng)濟(jì)，在當(dāng)前醫(yī)療水平背景下，該方法已成為受孕困難的夫婦首選的輔助生殖技術(shù)。但需要客觀認(rèn)識(shí)到的一點(diǎn)是，當(dāng)前人工授精的周期妊娠率多徘徊在5%～15%，最高也僅在20%左右[2]，尚未達(dá)到臨床預(yù)期。IUI成功率受很多因素的制約，如患者年齡及卵巢儲(chǔ)備功能、病因、不孕年限、促排方案、子宮內(nèi)膜厚度、授精時(shí)機(jī)和周期數(shù)等，各因素對(duì)其妊娠率的影響目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，各生殖中心的報(bào)道也有很大不同，因此，探討人工授精的影響因素對(duì)指導(dǎo)不孕患者制定個(gè)性化的治療方案，提高其助孕成功率有重要意義。

1?患者年齡及卵巢儲(chǔ)備功能

年齡及卵巢儲(chǔ)備功能是公認(rèn)的與助孕結(jié)果密切相關(guān)的因素。女性的生育力隨著年齡增長(zhǎng)逐步降低，年齡是導(dǎo)致不孕的一個(gè)獨(dú)立因素，與妊娠率明顯相關(guān)[3]。女性35歲以后IUI妊娠率開始降低，40歲以后急劇下降[4]。影響IUI治療中妊娠率的原因可能包括以下因素：卵巢儲(chǔ)備功能衰退（Dor）、卵子質(zhì)量下降、子宮內(nèi)膜容受性降低。其中，卵巢儲(chǔ)備功能的逐漸衰退是最主要原因。女性卵巢功能和年齡大小呈反比，具體表現(xiàn)為優(yōu)勢(shì)卵泡和竇卵泡數(shù)顯著減少，健康卵泡數(shù)減少著床造成卵巢甾體激素生成能力減退[5]，進(jìn)一步影響妊娠率。DOR是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，從卵巢儲(chǔ)備功能下降到卵巢功能衰竭大概需要1～6年。對(duì)于臨床上提示卵巢儲(chǔ)備功能下降的患者，應(yīng)繼續(xù)探查病因，盡量做到在早期能夠預(yù)測(cè)和干預(yù)卵巢儲(chǔ)備功能衰退的發(fā)生。目前，臨床上公認(rèn)，年齡>35歲是女性生殖衰老的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，美國(guó)ACOG2015年新定的“卵巢儲(chǔ)備檢測(cè)”臨床實(shí)踐指南指出，女性年齡>35歲，有生育要求但超過(guò)半年未孕的，是卵巢儲(chǔ)備功能衰退的高危人群，應(yīng)積極進(jìn)行卵巢功能檢測(cè)和采取干預(yù)治療措施[6]，這也是對(duì)臨床上的不孕癥患者建議最好選擇在<35歲時(shí)治療的主要原因。

2?不孕的病因和年限

目前，不孕癥患者日益增多，病因錯(cuò)綜復(fù)雜。不孕的病因可能有女方、男方因素和不明原因。女方因素目前研究較多的有排卵障礙、盆腔因素、子宮內(nèi)膜異位癥、宮頸因素、不明原因等。根據(jù)女方既往是否有過(guò)妊娠分為原發(fā)性不孕癥和繼發(fā)性不孕癥。研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性不孕癥患者妊娠率相對(duì)原發(fā)不孕癥患者高，原因是原發(fā)性不孕癥的患者除了已知的原因外，或許還與精子或者卵子微結(jié)構(gòu)缺陷有關(guān)，這種缺陷可能會(huì)導(dǎo)致精卵結(jié)合障礙，或胚胎不能著床等，降低IUI妊娠率。繼發(fā)性不孕癥患者成功懷孕過(guò)，精卵結(jié)合障礙的比率相對(duì)低，引起的不孕癥更多的原因是排卵障礙、盆腔解剖結(jié)構(gòu)的異常、宮頸因素等[7]。此外，存在男方因素、排卵障礙、宮頸問(wèn)題的患者行IUI的妊娠率較高，這可能是精子在優(yōu)化處理的過(guò)程中洗滌了精漿中抑制精子活力的成分，精子密度、運(yùn)動(dòng)能力和穿透能力增加有關(guān)，精卵結(jié)合的概率顯著增加，妊娠率顯著提高。而IUI把精液直接注入宮腔，宮腔內(nèi)精子的濃度增加，到達(dá)輸卵管壺腹部的精子數(shù)量相應(yīng)增多，解決了精子無(wú)法通過(guò)宮頸的宮頸因素導(dǎo)致的不育。排卵障礙女性患者促排卵成功后，增加卵泡數(shù)量和成熟卵泡排卵數(shù)目，從而增加了精卵結(jié)合機(jī)會(huì)，提高懷孕成功率。然而，臨床上就診的患者多合并一種或多種病因，其對(duì)IUI結(jié)局的影響還有待進(jìn)一步探討。

隨著不孕時(shí)間的延長(zhǎng)，不孕原因也更具復(fù)雜性，不孕程度也更加嚴(yán)重，妊娠率也會(huì)隨之降低，因此對(duì)不孕癥夫婦應(yīng)早診治，盡早實(shí)施助孕技術(shù)?，F(xiàn)如今，雖然還沒(méi)有明確的規(guī)定要求接受人工授精治療的患者不孕的年限，但大部分研究顯示3年或3年以上的不孕患者的妊娠率將會(huì)大幅度下降[4]。從劉芳等人[8]的研究結(jié)果可以看出，不育年限越長(zhǎng)，IUI妊娠率降低的趨勢(shì)將會(huì)越顯著。不育年限2年組妊娠率最高，7～9年組妊娠率相對(duì)較低，10年組14個(gè)周期里沒(méi)有患者成功妊娠。導(dǎo)致這些結(jié)果的原因有很多，這與隨著患者年齡的不斷增大，精神壓力日益加重，不孕因素持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的作用且始終未得到糾正，甚至更加復(fù)雜化、多樣化的不孕因素有關(guān)，最終導(dǎo)致妊娠率的降低[9]。因此，不孕癥患者不懷孕的時(shí)間也可作為評(píng)估IUI妊娠率的預(yù)測(cè)因素。不孕癥夫婦應(yīng)當(dāng)盡早就醫(yī)，提早治療。

3?自然周期和促排卵周期

關(guān)于IUI治療時(shí)自然周期與促排卵周期的妊娠率，研究結(jié)果不盡相同。有研究認(rèn)為[10]，促排卵周期妊娠率明顯高于自然周期，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因在于誘導(dǎo)排卵治療可以通過(guò)募集健康可受孕卵泡，改善內(nèi)膜的形態(tài)和厚度及提高黃體功能，糾正體內(nèi)輕微的內(nèi)分泌障礙、提高受孕率，另有研究[9]認(rèn)為促排卵會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)和思想負(fù)擔(dān)，刺激卵巢，并導(dǎo)致多胎妊娠，且并不能改善妊娠率。對(duì)于有排卵障礙的患者，促排卵周期IUI治療能顯著提高臨床妊娠率已經(jīng)得到證實(shí)[11]，無(wú)排卵障礙的患者是否應(yīng)該進(jìn)行促排卵治療迄今為止還沒(méi)有更準(zhǔn)確的解答。因此，對(duì)于1～2個(gè)自然周期IUI治療后仍不能受孕者可采用溫和的誘導(dǎo)排卵方案[12]。促排卵方案應(yīng)因人而異，針對(duì)患者定制不同方案，預(yù)防多胎妊娠和OHSS，提高IUI妊娠成功率。

在臨床上，促排卵周期的人工授精經(jīng)常使用的促排卵藥物有以下幾種：克羅米芬（CC）、來(lái)曲唑（LE）、人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）單獨(dú)或聯(lián)合使用等等。CC是臨床一線的促排藥物，作用機(jī)制是在下丘腦部位，與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體，其同時(shí)具有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素作用，有研究顯示CC的抗雌激素作用表現(xiàn)在陰道上皮、宮頸和子宮內(nèi)膜，主要是造成子宮內(nèi)膜變薄，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的容受性降低，由于上述的原因，CC的促排卵結(jié)果是較高的排卵率和較低的妊娠率。LE屬于第三代的選擇性非甾體芳香化酶抑制劑，對(duì)雌激素靶組織也不會(huì)產(chǎn)生抑制作用，沒(méi)有CC的致子宮內(nèi)膜變薄的缺點(diǎn)，可誘發(fā)大多數(shù)的患者單卵泡發(fā)育，使多胎妊娠和卵巢過(guò)度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)大幅度下降。但LE可以抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致患者體內(nèi)的雄激素蓄積，體內(nèi)過(guò)高的雄激素是否影響妊娠的結(jié)局，尤其對(duì)于原本高雄激素的PCOS患者的影響還不明確。用來(lái)曲唑后對(duì)患者及胎兒影響的研究目前還沒(méi)有完整的資料，需要今后更多樣本的調(diào)查和隨訪資料及研究結(jié)果證實(shí)。有研究報(bào)道，促性腺激素組IUI的妊娠率顯著高于口服促排卵藥物CC方案或LE方案組?？肆_米芬方案或來(lái)曲唑方案聯(lián)合HMG及HMG方案妊娠率高于單獨(dú)應(yīng)用克羅米芬或來(lái)曲唑方案。應(yīng)用HMG后單優(yōu)勢(shì)卵泡更容易發(fā)育成熟，在早卵泡期應(yīng)用克羅米芬或來(lái)曲唑后可產(chǎn)生募集卵泡的效果，與HMG聯(lián)合應(yīng)用，能減少單用HMG引起的大量卵泡的啟動(dòng)，這樣，既可以降低優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)又可以減少HMG的用量。由此可見(jiàn)，CC或LE聯(lián)合HMG的方案在臨床應(yīng)用中更有價(jià)值，更具優(yōu)勢(shì)[12]。臨床上應(yīng)根據(jù)病人的具體病因選擇合適的方案，提高IUI妊娠成功率的同時(shí)預(yù)防多胎妊娠和OHSS的發(fā)生。

4?子宮內(nèi)膜類型和厚度

囊胚和子宮內(nèi)膜發(fā)育同步且功能協(xié)調(diào)是受精卵著床的必備條件之一，因此子宮內(nèi)膜的厚度和形態(tài)也是影響IUI成功率的重要因素。某些時(shí)候，子宮內(nèi)膜變厚時(shí)，妊娠率也隨之提高。有研究表明，在注射HCG后，通過(guò)經(jīng)陰道超聲檢測(cè)子宮內(nèi)膜和類型，可以作為IUI妊娠率的參考。Momeni M和Rahbar MH等[13]研究結(jié)果顯示，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度在8～14 mm時(shí)，受精卵最容易著床，內(nèi)膜呈現(xiàn)三線型形態(tài)的患者最容易受孕;患者內(nèi)膜形態(tài)為同質(zhì)回聲時(shí)不容易受孕。李穎等人[14]研究結(jié)果顯示，在HCG扳機(jī)日，患者的子宮內(nèi)膜大于7 mm時(shí)，IUI臨床妊娠率明顯大于子宮內(nèi)不足（小于等于）7 mm的患者（P<0.01）。此外，內(nèi)膜7～8 mm厚的患者與內(nèi)膜超過(guò)8 mm厚的患者妊娠率差異并不明顯。相關(guān)中心資料[15]顯示，子宮內(nèi)膜厚度7～10 mm實(shí)驗(yàn)組患者IUI妊娠率明顯高于內(nèi)膜<7 mm組患者;內(nèi)膜厚度>10 mm，IUI妊娠率又有所下降。因此，內(nèi)膜存在一個(gè)相對(duì)適合胚胎種植的厚度范圍，在這個(gè)范圍內(nèi)IUI的成功率差別不大[16]。那么，正確檢測(cè)和評(píng)估內(nèi)膜類型、厚度，對(duì)提高IUI妊娠率有著重大的作用。

5?人工授精時(shí)機(jī)

已知精子可以在女性的生殖道內(nèi)存活48～72小時(shí)，在24小時(shí)內(nèi)與卵子結(jié)合的能力最強(qiáng);卵子排出后在12～24小時(shí)之內(nèi)有受精的能力，排卵后12小時(shí)內(nèi)卵子的受精能力最強(qiáng)，因此在排卵前后24小時(shí)內(nèi)行IUI妊娠率最高，無(wú)論是在排卵前還是在排卵后行IUI，距排卵時(shí)間越近成功妊娠率越高。一般來(lái)說(shuō)，在卵泡破裂后6小時(shí)左右，卵母細(xì)胞才可以成功接受精子完成受精過(guò)程，因此，即使在卵泡破裂時(shí)精子進(jìn)入輸卵管也需要6小時(shí)后才會(huì)受精[17]。就IUI的時(shí)機(jī)而言，有文獻(xiàn)研究認(rèn)為在應(yīng)用hCG 24～36 h后妊娠率較好;但也有研究報(bào)道應(yīng)用hCG 38～48 h后行IUI比小于38h時(shí)的妊娠率更高。Ombelet[18]認(rèn)為最佳的授精時(shí)機(jī)可能在hCG注射后12～36小時(shí)之間。但Yang等[19]的研究結(jié)果顯示，HCG注射后12～48小時(shí)授精的妊娠率相似。選擇在排卵前約12小時(shí)內(nèi)單次IUI與排卵前后24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行兩次IUI，兩種方式的妊娠率無(wú)明顯差異。李斯晨等[20]研究發(fā)現(xiàn)，只要確定卵泡破裂，排卵前后行IUI、行1次或2次IUI妊娠率無(wú)差異;但I(xiàn)UI后卵泡無(wú)破裂，則妊娠率為0～2.85%。說(shuō)明IUI時(shí)機(jī)的重要性，僅行單次IUI也能達(dá)到理想的妊娠率，相比兩次IUI可以減輕患者的心理壓力和治療費(fèi)用。

6?人工授精的周期數(shù)

有研究表明[21]，增加IUI的治療周期數(shù)獲得更高的妊娠率，他們發(fā)現(xiàn)連續(xù)9次IUI治療患者累積妊娠率可達(dá)25%。而也有研究表明[22]，隨著IUI授精周期數(shù)增加臨床妊娠率呈下降趨勢(shì)，人工授精周期數(shù)為第1、2、3大于3周期者，臨床妊娠率分別為17.07%、15.56%、12.00%、10.34%，資料顯示第一周期妊娠率最高，大于3周期后增加IUI周期數(shù)并不能增加妊娠率。劉文靜等[23]研究發(fā)現(xiàn)，IUI第4周期以上的妊娠率較第1、2、3周期明顯下降。目前普遍認(rèn)為前2次IUI治療妊娠率較高，對(duì)3周期以上IUI治療未妊娠者，應(yīng)考慮患者是否伴有其他不孕的原因，需進(jìn)一步尋找不孕原因，建議將治療方案及時(shí)改為IVF-ET治療，以免增加患者思想和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延長(zhǎng)不孕的年限。IUI的治療周期數(shù)還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，影響夫精宮腔內(nèi)人工授精的妊娠率與患者年齡及卵巢儲(chǔ)備功能、病因、不孕年限、促排方案、子宮內(nèi)膜厚度、授精時(shí)機(jī)和周期數(shù)等相關(guān)，如何提高IUI妊娠率仍是生殖醫(yī)學(xué)研究和解決的重點(diǎn)。

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