S100A蛋白家族在腫瘤化療療效中的作用研究進展

程慧慧，周璐璐，朱雪瓊

（溫州醫科大學附屬第二醫院 婦產科，浙江 溫州 325027）

在腫瘤的綜合治療中，化療發揮著關鍵或不可替代的作用。但隨著化療藥物的使用，多種腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥導致治療失敗[1-2]，因此研究腫瘤耐藥機制、尋找有效的逆轉方法以提高化療的有效率成為國內外腫瘤研究的熱點[3]。S100A家族是一類小分子量的鈣結合蛋白，通過對鈣離子的調節及與靶蛋白的相互作用，參與細胞生存、細胞增殖、細胞分化以及細胞運動等過程，其多個成員在腫瘤中差異表達，與腫瘤的發生發展密切相關[4]。近年來研究表明S100A蛋白家族與多種惡性腫瘤的化療療效關系密切[5-6]，筆者就S100A蛋白家族在腫瘤化療療效中的作用、靶點、分子機制進行綜述。

1 S100A2

1.1 S100A2與惡性黑色素瘤化療敏感性 KLOPPER等[7]采用基因芯片技術，發現噻唑烷二酮、類視黃醇作用于人類惡性黑色素瘤細胞株A375后，噻唑烷二酮組、類視黃醇組及聯合用藥組S100A2基因在用藥后均明顯上調，尤以聯合用藥組為著。同時用慢病毒系統構建S100A2過表達的A375細胞株，免疫印跡法驗證經聯合藥物處理組與過表達組S100A2的表達量相近。在細胞鋪板后的第3天和第6天對細胞的增殖進行檢測，結果發現過表達組和陰性對照組（轉染空質粒的A375細胞）細胞增殖沒有差異，表明S100A2蛋白表達量對A375細胞增殖沒有影響。在細胞鋪板第6天，噻唑烷二酮、類視黃醇及聯合用藥均分別作用于S100A2過表達組、陰性對照組，發現單用藥及聯合用藥后，S100A2過表達組增殖率均較陰性對照組明顯降低。反之，單用藥及聯合用藥作用于慢病毒體系構建S100A2低表達的A372細胞和對照組細胞，S100A2低表達組增殖率均較陰性對照組明顯增高。提示S100A2能提高A372細胞對噻唑烷二酮、類視黃醇的敏感性。

1.2 S100A2與骨肉瘤化療敏感性 BRUHEIM等[8]通過采集10例骨肉瘤標本，將不同標本切成2 mm×2 mm×2 mm大小，分別接種在裸鼠大腿根部皮下，待瘤體直徑達到6 mm左右時，將裸鼠分成4組，分別腹腔注射0.9%氯化鈉溶液（對照組），阿霉素（8 mg/kg），順鉑（5 mg/kg），異環磷酰胺（240 mg/kg），繪制各組腫瘤的生長曲線，計算腫瘤最大生長抑制率，將各組對化療藥物的反應分成敏感組和耐藥組。收集裸鼠皮下瘤體，通過基因芯片分析藥物敏感組和耐藥組的差異基因，發現S100A2基因在異環磷酰胺耐藥組較敏感組表達高，同時經蛋白印跡法驗證S100A2蛋白在異環磷酰胺耐藥組高表達。其他藥物敏感組和耐藥組差異基因中未發現S100A2的差異表達。為了進一步驗證S100A2對骨肉瘤患者異環磷酰胺的影響，采用siRNA干擾人骨肉瘤細胞株OHS中S100A2的表達，發現S100A2表達下調后，細胞對異環磷酰胺的敏感性增加，提示S100A2與骨肉瘤異環磷酰胺耐藥相關。

1.3 S100A2與胰腺癌化療療效的相關性 BACHET等[9]對行胰腺癌根治術的471例胰腺癌患者進行回顧性分析，其中329例患者在術后接受吉西他濱輔助化療，根據免疫組織化學染色將S100A2在胰腺癌細胞的表達分為低表達、中等強度表達和高表達3組，經過單因素變量分析，發現中等強度表達和高表達S100A2的患者，其無病生存期（為17.89個月）和總生存期（為38.13個月）均較S100A2低表達組的無病生存期（為13.09個月）和總生存期（為24.05個月）長，多因素變量分析發現S100A2蛋白的表達是評估胰腺癌患者根治術+吉西他濱化療后預后的獨立影響因素，這提示S100A2可能通過改變吉西他濱的療效改善胰腺癌患者的預后。

1.4 S100A2與非小細胞肺癌化療療效的相關性LEE等[10]構建了表皮生長因子受體介導的S100A2啟動子調控的條件復制型腺病毒載體（Ad/SA），該腺病毒可通過表皮生長因子刺激表皮生長因子受體磷酸化從而促進S100A2的表達，進而在非小細胞肺癌細胞內選擇性復制，使非小細胞肺癌細胞病變、裂解，具有溶癌作用，但在正常細胞內不復制。將Ad/SA、順鉑、西妥昔單抗分別作用于人非小細胞肺癌細胞株NCI-H2172，MTT法計算各藥物半數抑制濃度（50% concentration of inhibition，IC50）值為6.045 MOI、10.92 μmol/L、346.3 μg/mL，將各藥物IC50值分別聯合作用于NCI-H2172細胞，發現Ad/SA聯合順鉑、Ad/SA聯合西妥昔單抗均有明顯的協同作用，三者聯合表現出更加顯著的協同作用，尤其是在耐西妥昔單抗的NCI-H2172細胞中。通過裸鼠皮下注射NCI-H2172細胞構建非小細胞肺癌模型，發現與對照組相比（常規CMV啟動子），Ad/SA組表現出更長的腫瘤生長潛伏期，單獨使用Ad/SA和順鉑分別使腫瘤生長抑制了57%、45%。單獨使用西妥昔單抗沒有抑瘤作用，但是與Ad/SA聯用時，腫瘤生長抑制了80%，這與Ad/SA聯用順鉑的效果相近。Tunel結果顯示經Ad/SA處理后凋亡率是對照組（常規CMV啟動子）的15倍，Ad/SA+西妥昔單抗組、Ad/SA+順鉑組較單用藥物組凋亡率更高。表明S100A2的表達可以提高順鉑和西妥昔單抗的敏感性。提示將S100A2作為啟動子構建的條件復制型腺病毒為非小細胞肺癌的治療提供新的治療策略。

2 S100A3

LIU等[11]發現結直腸癌組織中S100A3 mRNA和蛋白的表達率均明顯高于癌旁組織。隨著臨床分期的增高，癌組織中S100A3的陽性表達率也明顯增高。分別給予2.5 μg/mL 5-氟尿嘧啶和2.5 μg/mL斑蝥素作用于結直腸癌HCT-116細胞48 h后，發現與無藥物處理組相比，5-氟尿嘧啶組和斑蝥素組細胞數目明顯減少。同時發現5-氟尿嘧啶組、斑蝥素組中S100A3蛋白的含量均較無藥物處理組明顯降低，說明5-氟尿嘧啶、斑蝥素治療結直腸癌的作用可能是通過抑制S100A3的表達來實現的。

3 S100A4

3.1 S100A4與喉癌化療的敏感性 LIANG等[12]分別將不同濃度順鉑（0、1、2.5、5 μg/μL）作用于喉癌Hep2細胞24 h后，發現各濃度順鉑作用后S100A4、slug蛋白表達與0.9%氯化鈉溶液組無差異，說明不同順鉑濃度作用后，喉癌Hep2細胞中S100A4和slug蛋白表達沒有變化。隨后，利用RNA干擾技術下調喉癌Hep2細胞中S100A4基因或slug基因的表達，再予以順鉑作用后，實驗組（S100A4-siRNA轉染細胞）較陰性對照組（陰性對照siRNA轉染細胞）的增殖率降低70%，同樣，slug低表達組較陰性對照組增殖率降低55%。進一步經免疫印跡發現喉癌Hep2細胞中S100A4基因下調后，slug的表達也隨之下降；但利用slug重組質粒轉染S100A4-siRNA的細胞后，細胞對順鉑的敏感性又降低，提示S100A4和slug的表達與喉癌Hep2細胞的順鉑敏感性相關。

3.2 S100A4與胰腺癌化療的敏感性 MA等[13]收集了經超聲引導下細針穿刺活檢的36例無法進行手術根治的胰腺癌患者的組織，所有患者在取材前未經任何治療，取材后均接受吉西他濱治療（1000 mg/m2，每周1次；連用6周停用1周；然后連用3周，停用1周）。根據療效分成化療有效組和化療無效組，有效組S100A4的表達量明顯低于無效組，但是有效組中位生存期（為15.4個月）明顯高于無效組（為8.3個月），提示S100A4低表達者可能對吉西他濱敏感，化療效果佳，因此預后好。李鵬等[14]利用siRNA方法下調人胰腺癌BxPC-3、AsPC-1細胞中S100A4表達，發現細胞的增殖均下降，而細胞凋亡均明顯增高；MTT結果顯示，在BxPC-3細胞中空白對照組、陰性對照組和干擾組吉西他濱IC50分別為（9.95±0.34）mmol/L、 （9.641±0.434）mmol/L、 （1.182±0.175）μmol/L；在AsPC-1細胞中空白對照組、陰性對照組和干擾組吉西他濱IC50分別為（64.15±3.41）mmol/L、 （65.19±4.4）mmol/L、 （1.962±0.113）mmol/L，表明S100A4干擾組吉西他濱的IC50較空白對照組、陰性對照組均明顯降低，提示S100A4沉默可抑制胰腺癌細胞增殖、促進凋亡并提高吉西他濱化療敏感性。

3.3 S100A4與胃癌化療療效的相關性 YUAN等[15]運用實時細胞分析系統監測胃癌細胞株的遷移能力，發現高表達S100A4的胃癌細胞株MKN-45較S100A4低表達的胃癌細胞株AGS遷移能力強。用S100A4-Myc質粒轉染AGS細胞使其高表達S100A4后，細胞的遷移能力增強，用siRNA轉染技術減少MKN-45細胞表達S100A4后，MKN-45細胞遷移能力降低。提示S100A4的高表達促進胃癌細胞的遷移。進一步將伊立替康、多西紫杉醇、多柔比星、奧沙利鉑、順鉑、5-氟尿嘧啶6種藥物（IC50值）作用于胃癌細胞，48 h后經MTS檢測結果，發現各種藥物處理后空載體組和S100A4高表達組細胞增殖均沒有差異，表明S100A4的表達量與這些抗癌藥物治療胃癌的療效無關。

3.4 S100A4與人結腸癌細胞化療的敏感性 MENCIA等[16]構建7種對甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）耐藥的癌細胞株，與7種本對MTX敏感的細胞株進行全人類基因組微陣列測序，通過GeneSpring GX軟件分析發現S100A4基因在5種MTX耐藥的癌細胞株中高表達。在5種細胞株中，人結腸癌細胞株HT29的S100A4 mRNA和S100A4蛋白表達量最高，使用pCMVS100A4質粒轉染HT29細胞48 h后，細胞對MTX的敏感性明顯降低。而HT29細胞低表達S100A4后，發現MTX的敏感性明顯提高。提示結腸癌細胞中S100A4的表達與甲氨蝶呤耐藥相關。BOYE等[6]納入370例I期結直腸癌患者，進行隊列研究，發現S100A4的表達與5-氟尿嘧啶的敏感性沒有相關性，進一步用5-氟尿嘧啶作用于通過慢病毒構建S100A4過表達和S100A4低表達的結直腸癌細胞HCT116，結果發現陰性對照組、過表達組、干擾組3組5-氟尿嘧啶的敏感性沒有差異。提示S100A4在結直腸癌患者中的表達與MTX耐藥相關，但與5-氟尿嘧啶的化療療效無關。

3.5 S100A4與乳腺癌化療療效的相關性 LI等[5]采集65例乳腺癌患者，患者在術前均接受TAC方案（西他賽75 mg/m2，阿霉素50 mg/m2，環磷酰胺500 mg/m2第1天用藥，間隔21 d再進行下一周期的化療），采用免疫組織化學二步法檢測治療前和治療第2周期后粗針穿刺標本、治療第4周期后手術標本中S100A4的表達情況，并對化療效果進行病理評價。結果表明治療前S100A4表達強度及在新輔助化療后的變化均與新輔助化療療效呈正相關，治療前S100A4表達越高，新輔助化療后S100A4表達降低越明顯，新輔助化療療效越好，可以把治療前S100A4作為乳腺癌新輔助化療療效的一個預測因子，指導個體化方案的制定，以提高新輔助化療的有效性。另外，發現新輔助化療第2周期化療效果不好者，繼續給予原方案化療到第4周期，均效果仍然不佳，提示新輔助化療第2周期療效評估不佳的患者要考慮更換化療方案。

3.6 S100A4與骨肉瘤化療的敏感性 CAO等[17]應用免疫組織化學法檢測120例骨肉瘤患者手術切除組織中S100A4表達水平，結果發現骨肉瘤組織中S100A4的陽性表達率為60.8%，明顯高于正常骨組織表達率。在化療有效組中，9.0%的患者S100A4表達陽性，而在化療無效組，82.7%的患者陽性表達S100A4，提示S100A4與骨肉瘤患者的化療療效負相關。REN等[18]將LY2109761，一種TGF-β激酶抑制劑，單獨和聯合順鉑，作用于骨肉瘤細胞株MG-6348 h，發現LY2109761可抑制細胞增殖、促進凋亡，抑制侵襲，同時提高細胞對順鉑的敏感性，蛋白印跡表明LY2109761作用細胞24 h后，S100A4的表達量較對照組明顯減少，提示LY2109761對細胞的作用是通過抑制S100A4來實現。將10 μmol/L LY2109761分別作用于過表達組（S100A4質粒轉染），陰性對照組（轉染空載體）和空白對照組（常規培養），S100A4過表達組LY2109761對細胞增殖、侵襲的抑制和促凋亡作用明顯低于陰性對照組，同時順鉑敏感性下降。這提示S100A4的表達與骨肉瘤細胞的增殖、轉移及順鉑的敏感性相關。

4 S100A8

YANG等[19]發現在耐藥白血病細胞系（K562/A02，HL60/ADR）的S100A8蛋白及mRNA表達水平均高于其相應非耐藥細胞系（K562，HL60）；而不同的細胞系間（K562、Jurkat及MV4-11），對同一藥物的耐藥性越高，S100A8的表達也越高，表明白血病細胞中S100A8的表達與細胞的耐藥正相關。K562、HL60、Jurkat及MV4-11細胞分別加入長春新堿、阿霉素作用48 h后，相應細胞系S100A8的mRNA及蛋白的表達水平均顯著增加，證實白血病細胞在受到化療藥物刺激時S100A8的表達會增高。shRNA沉默K562/A02細胞中S100A8的表達，可恢復K562/A02細胞對阿霉素的敏感性，同時抑制阿霉素誘導的自噬，使電鏡下白血病細胞的自噬小體明顯減少，自噬相關蛋白LC3- II、Beclin1表達下降，并促進細胞凋亡；相反，將含全長S100A8序列的S100A8-pLPCX慢病毒轉入K562細胞，可明顯降低K562細胞對阿霉素的敏感性，抑制阿霉素誘導的細胞凋亡，表明S100A8的表達與白血病細胞化療耐藥性相關。

5 S100A9

ZHOU等[20]收集32例結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（extranodal naturalkiller/T-cell lymphoma，nasal type，ENKL），患者均接受培門冬酶/吉西他濱治療，根據治療的療效分為藥物有效組和無效組，每組16例，采用基于同位素標記的相對和絕對定量聯合液相串聯質譜篩選藥物有效組與無效組患者治療前血清中差異表達蛋白，發現在藥物無效組中S100A9蛋白表達明顯高于有效組。進一步選取62例患者進行隊列研究，通過ELISA法檢測患者血清S100A9表達量，利用ROC曲線分析S100A9對培門冬酶/吉西他濱的化療療效的判定效能：發現S100A9血清濃度＞62 ng/mL時，判斷培門冬酶/吉西他濱耐藥具有較高的敏感性（為85.2%）和特異性（為77.1%）。治療前血清S100A9的表達與ENKL患者培門冬酶/吉西他濱耐藥患者的無進展生存時間、總生存時間呈明顯負相關。提示S100A9有望成為ENKL患者評估培門冬酶/吉西他濱化療藥物是否有效的血清學標志物。JU等[21]采用基因芯片研究卡鉑敏感組和耐藥組的原發性上皮性卵巢癌組織之間的基因差異，發現S100A9基因在化療耐藥組中的表達較化療敏感組上調了4.17倍，并經逆轉錄-聚合酶鏈反應得到證實。認為S100A9基因與上皮性卵巢癌的化療耐藥相關。

然而其他研究發現S100A9與新輔助化療敏感性相關，YANG等[22]采用阿霉素和多西紫杉醇作為乳腺癌的新輔助化療方案，比較化療敏感組和耐藥組在化療前乳腺癌組織中的差異蛋白質，發現S100A9在化療敏感組明顯高于耐藥組，提示化療前乳腺癌組織中的S100A9能作為預測新輔助化療敏感性的指標。ZHU等[23]利用蛋白質組學的方法研究宮頸癌同步放化療高敏感組和低敏感組中差異蛋白的表達時，發現S100A9蛋白是高敏感組中高表達的蛋白之一，并且用免疫組織化學法驗證了S100A9蛋白在高敏感組中的表達強度明顯高于低敏感組。本課題組率先利用差異蛋白質組學方法對以順鉑為基礎的宮頸鱗癌新輔助動脈化療敏感性相關的蛋白進行研究，發現化療前宮頸鱗癌組織中S100A9表達高者，對順鉑為基礎的新輔助動脈化療藥物敏感，提示宮頸鱗癌中S100A9的表達與新輔助化療的敏感性相關，可以作為化療前預測新輔助化療藥物敏感性的指標[24]。

6 S100A10

SUZUKI等[25]將11種對奧沙利鉑敏感性不同的人結腸癌細胞株進行蛋白質組學分析，發現41種差異表達的蛋白，其中S100A10與奧沙利鉑藥物敏感性高度相關，并經表面增強激光解吸/離子化飛行時間質譜（SELDI-TOF-MS）和液相色譜-離子阱-飛行時間質譜（LCMS-IT-TOF）鑒定。在癌細胞株中，S100A10表達越高的人結腸癌細胞株更容易對奧沙利鉑耐藥。為了進一步確定兩者的關系，有研究[26]通過重組質粒轉染COLO-320人結腸癌細胞（COLO-320/S100A10），使其高表達S100A10，奧沙利鉑作用后，其半數抑制濃度IC50值在過表達組、陰性對照組、空白對照組分別為（9.3±1.8）μmol/L、 （2.3±2.0）μmol/L、 （2.5±1.8）μmol/L，證實S100A10的高表達與結腸癌對奧沙利鉑的耐藥相關。

7 S100A11

ZAGRYAZHSKAYA等[27]發現TSN（tudor staphylococcal nuclease）在非小細胞肺癌中高表達，通過RNA干擾技術使肺癌細胞A549細胞低表達TSN后，發現A549細胞對順鉑的敏感性明顯提高，且免疫印跡和RT-PCR驗證S100A11蛋白和mRNA的表達均同時下調；SiRNA-S100A11干擾非小細胞肺癌細胞A549細胞S100A11的表達后，發現能提高細胞對順鉑、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑的敏感性，進一步研究發現S100A11低表達后，能激活PLA2，促進線粒體ROS的生成，增加caspase-3、caspase-9的表達，使活性氧簇依賴的凋亡增多，但是聯合AACOCF3或者抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸，一種磷脂酶A2抑制劑，能減少過氧化物產物生成，進而減少A549細胞的凋亡，A549細胞對順鉑的敏感性又逆轉。這一結果在U1810肺癌細胞株也得到驗證。這提示S100A11低表達后提高肺癌細胞對順鉑、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑的敏感性，該作用主要是通過激活PLA2，促進ROS依賴的細胞凋亡而實現。

8 S100A13

AZIMI等[28]收集惡性黑色素瘤患者的淋巴結轉移灶癌組織，其中對氮烯咪胺敏感和耐藥的患者各5例，經過差異蛋白質組學分析發現S100A13在耐藥組的表達較敏感組高，進一步對48例惡性黑色素瘤患者的癌組織進行S100A13免疫組織化學染色，發現S100A13在氮烯咪胺敏感組和耐藥組陽性表達率分別為25%、66%。提示惡性黑色素瘤患者S100A13可能與氮烯咪胺化療藥物的療效相關。

9 S100A14

QIAN等[29]收集125例卵巢癌患者的組織標本，進行免疫組織化學染色分析發現S100A14在順鉑敏感組中的表達明顯低于順鉑耐藥組，這提示卵巢癌患者S100A14的表達可能與順鉑化療療效相關。

10 小結

S100A家族與多種腫瘤的常用化療藥物療效相關，其中S100A2及S100A13的表達與惡性黑色瘤的化療療效相關；S100A2和S100A4的表達均與骨肉瘤、胰腺癌的化療耐藥相關；S100A3、S100A4、S100A10的表達與結腸癌化療療效相關；S100A2和S100A11的表達與肺癌的化療療效相關；而S100A4與胃癌化療療效無關；S100A4和S100A9在癌組織中的表達均與乳腺癌新輔助化療的療效正相關；S100A9、S100A14的表達均卵巢癌鉑類藥物的耐藥相關。通過改變S100家族相關基因的表達可以提高腫瘤對化療藥物的療效。另外，S100A8促進白血病化療耐藥，其機制可能與S100A8抑制癌細胞自噬有關。S100A11通過促進ROS依賴的肺癌細胞凋亡，從而提高肺癌對順鉑的敏感性。因此，S100A家族在腫瘤中有潛在的治療價值，為化療藥物敏感性的預測及臨床尋求新的腫瘤治療靶點提供了新思路。但S100家族在提高或降低不同腫瘤化療藥敏感性的相關分子機制有待進一步的研究。

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