宮頸上皮內瘤變病因及診斷的相關研究進展

王艷妮+楊靜秀

摘 要：宮頸上皮內瘤變是宮頸癌的癌前病變，在宮頸上皮內瘤變的治療原則中，首要目的是預防宮頸癌的發生發展，早期篩查出高級別宮頸上皮內瘤變對于其預后至關重要。本文就宮頸上皮內瘤變的病因及診斷相關研究進展進行綜述。

關鍵詞：宮頸上皮內瘤變；病因；診斷

中圖分類號：R737.3 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.016

文章編號：1006-1959（2018）02-0046-03

Abstract：Cervical intraepithelial neoplasia is the precancerous lesion of cervical cancer.In the treatment principle of cervical intraepithelial neoplasia，the primary purpose is to prevent the occurrence and development of cervical cancer.Early screening of high grade cervical intraepithelial neoplasia is very important for its prognosis.This article reviews the etiology and diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia.

Key words：Cervical intraepithelial neoplasia；Etiology；Diagnosis

宮頸癌（cervical carcer）是女性常見的婦科腫瘤，具有較長潛伏期，但通過臨床及病理診斷相對容易發現。而宮頸上皮內瘤變（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是與子宮頸癌密切相關的一組癌前病變，其主要根據宮頸上皮異型細胞累及程度及范圍進行分級。雖然并非所有的高級別CIN病變進展為子宮頸癌，但自然病史和個別病變進展的風險仍然不可預測。因此，CIN的預防及早期診斷顯得尤為重要。現從CIN的病因及診斷方面進行綜述如下。

1 CIN的病因

1.1人乳頭瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV） HPV感染被認為是下生殖道原位癌及侵襲性腫瘤發生發展的一個重要因素，尤其普遍存在于宮頸癌中[1]。目前在黏膜表面感染和皮膚感染中已經發現超過130種HPV亞型。在黏膜感染中，40多種HPV亞型與生殖道感染有關，又被分為低危型HPV、高危型HPV（High-Risk Human Papillomavirus HR-HPV），其中低危型HPV包括HPV6、HPV11、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV54、HPV61、HPV72、HPV81[2]。HR-HPV包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68。HR-HPV感染幾乎存在于各種類型宮頸癌中[3]。但是HPV感染對于宮頸病變的發展是可能僅是一個必要但不充分條件，除了HPV感染，HPV-DNA病毒載量及HPV整合對于宮頸癌的發生發展起到促進作用。Thomsen LT[4]等人在對宮頸細胞學檢查異常的33288名婦女的研究分析中發現，在HR-HPV感染中，HPV16及HPV18的致病作用最強，而HR-HPV半定量的病毒載量可能與CIN發展至宮頸癌具有一定相關性。HPV整合可以促進病毒癌基因E6和E7的表達，最終促進宿主基因組不穩定性[5]。Liu Y[6]等研究結果顯示，在CIN3中HPV的DNA的整合率顯著高于正常宮頸組織、CIN1及CIN2，其認為宮頸癌的發生發展不單與HPV的分型有關，而且與HPV的DNA整合相關。

1.2陰道菌群環境 正常的陰道微生物組是以乳酸桿菌為主導的，其在防止泌尿生殖道疾病及感染方面起到重要作用。Mitra A[7]等通過比較低級別宮頸鱗狀上皮內病變組（low-grade cervical squamous intraepithelial lesions LSIL）、高級別宮頸鱗狀上皮內病變組（high-grade cervical squamous intraepithelial lesions HSIL）、浸潤性宮頸癌組及健康對照組的陰道菌群，研究結果顯示，陰道菌群的多樣性增加可能與CIN病變的嚴重程度有關。Piyathilake CJ[8]等在對340名被診斷為CIN2及以上病變婦女、CIN1婦女的分析中發現，陰道微生物群可能影響HPV感染的自然史及CIN的進展程度。

1.3葉酸水平 近年來關于葉酸與腫瘤的關系日益受到廣泛重視，葉酸是一種水溶性維生素B，是一碳代謝中的重要輔助因子，參與核苷酸合成和甲基化反應，并有致瘤和致突變作用[9]。越來越多的研究表明葉酸、維生素A、維生素B12等與宮頸癌的發病風險有關[10-11]。Ding L[10]等人通過在體外研究不同水平的葉酸對HPV陰性細胞和HPV16陽性細胞的增殖、凋亡情況，結果表明補充葉酸量可增加細胞凋亡，但葉酸與HPV16的作用仍有待研究。Zhao W[11]等對247例LSIL、125例HSIL和877例對照組宮頸脫落細胞行葉酸測定及HPV分型檢測，其結果顯示低水平的葉酸可能加速CIN的進展，增加宮頸癌的風險，其作用機制可能與HR-HPV的感染有關。

1.4其他病因 其他研究發現EB病毒感染、吸煙、口服避孕藥、性行為、生育情況可能都與宮頸病變的發生發展有關[12]。

2 CIN的診斷

2.1宮頸細胞學檢查 液基薄層細胞學檢查（Thinprep Cytologic Test TCT）對于子宮頸病變的早期篩查和早期發現具有較高的作用[13]。常規的細胞學檢查方法子宮頸巴氏涂片法已經成功的降低了宮頸癌的發病率，有研究表明巴氏涂片法相比較TCT對于HSIL、CIN2及以上病變檢出的敏感性幾乎沒有區別，但TCT能降低細胞不足或涂片不滿意帶來的誤差[14-15]。Zhao LX[16]等人在對運用DNA定量細胞學檢查和TCT篩查宮頸癌的研究中發現，DNA定量細胞學檢查的陽性率高于TCT。結合運用DNA定量細胞學和宮頸液基薄層細胞學檢查對于宮頸癌篩查可提供更高的準確率。endprint

HPV首次感染大都為一過性的，但持續感染HR-HPV，發展為宮頸癌前病變或浸潤癌的風險明顯增加。相關研究表明，TCT和HPV聯合檢測宮頸癌比單一TCT檢測或單一HPV檢測更有效，可顯著降低宮頸病變的漏診率[17]。

2.2陰道鏡檢查 陰道鏡檢查是通過醋酸染色、碘試驗方法觀察宮頸鱗狀上皮特征，以達到篩查宮頸癌前病變目的。劉瀅瑜[18]等人通過對TCT細胞學結果陽性的患者進行陰道鏡檢查，并行宮頸組織病理學檢查的研究中發現，陰道鏡對診斷宮頸CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ與組織病理診斷結果差異無統計學意義（P>0.05），其結果提示陰道鏡檢查對于CIN的篩查具有較高的準確性。但陰道鏡檢查因受檢查者的臨床經驗及外界多種因素影響，易出現漏診。因此對于陰道鏡下異常圖像或圖像不滿意的患者應盡量留取宮頸組織進行組織病理學檢查[19-20]，而TCT、HPV檢測和陰道鏡的結合檢查起到互相補充的作用，可降低宮頸病變的漏診率[21]。也有相關學者研究發現，對于細胞學檢查異常的患者，而宮頸病理檢查證實宮頸無明顯異常者，應進行陰道鏡引導下陰道多點活檢，尤其是陰道上1/3，以排除陰道疾病[22]。

2.3組織病理學檢查 宮頸組織病理學檢查是診斷宮頸病變的金標準。目前主要采用陰道鏡直視下宮頸多點活檢及宮頸錐切取材行病理學檢查。Boicea A[23]等人認為陰道鏡下宮頸活檢有利于避免LSIL的過度診治和HSIL的治療不足。但有學者研究發現，陰道鏡下宮頸活檢有一定的漏診率，宮頸環形大部切除術可彌補陰道鏡檢查的不足之處[24]。由于近年來微創手術的發展，宮腔鏡下宮頸病變電切術（TCRC）逐漸得到開展，有研究表明，TCRC組相比較傳統環形電切術對于術中止血更有優勢[25]。

2.4分子生物學診斷 隨著醫療技術的發展，細胞信號轉導途徑與腫瘤的關系日益受到人們的廣泛關注。而磷脂酰肌醇3激酶 PI3K/蛋白激酶B（PKB）信號通路（PI3K/PKB通路）在細胞代謝、大分子物質合成、細胞增殖和細胞凋亡等中起到重要作用。PI3K/PKB通路的異常活化間接導致了很多疾病，如腫瘤、2型糖尿病、心血管疾病等[26]。Kocak M[27]等人在研究中發現宮頸癌患者多數能檢測出磷酸化蛋白激酶B（P-PKB），其提示P-PKB可能參與了宮頸癌的發生發展。鄭鳳霞[28]等運用免疫組化的方法檢測正常16例正常宮頸組織、40例宮頸上皮內瘤變（CIN）組織和60例宮頸癌組織中P-PKB的表達情況，研究發現，P-PKB的陽性表達率是呈遞增趨勢的，其認為PKB可作為檢測宮頸癌及宮頸癌前病變的重要參考指標。

3結論

隨著社會的不斷發展，CIN的臨床和病理診斷已得到重大發展，目前主要采用液基細胞學檢查、HPV檢測、陰道鏡檢查及分子生物學檢查聯合對CIN進行診斷，其大大降低了宮頸病變的漏診率和誤診率，CIN的早發現、早診斷對于宮頸癌的防治起到重要作用。

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收稿日期：2017-9-11；修回日期：2017-9-13

編輯/李樺endprint