4-(N，N一二甲氨基)-丁醛縮二乙醇的合成工藝研究

李鳳蓮 馬小雙

摘要：指出了4-（N，N一二甲氨基）丁醛縮二乙醇是合成阿莫曲坦的重要中間體，阿莫曲坦是一種具有高度選擇性的治療偏頭痛5-HTIB/1D受體激動(dòng)劑，它克服了第一代曲坦類藥物的某些不良反應(yīng)，并且具有很高的血管選擇性，耐受性好，不良反應(yīng)輕微且短暫。針對(duì)阿莫曲坦的合成路線進(jìn)行了闡述，且對(duì)4（N，N一二甲氨基）一丁醛縮二乙醇合成路線進(jìn)行了研究，結(jié)果表明：以1-溴-3-氯丙烷為原料，經(jīng)過氨化，得到3-（N，N一二甲氨基）-1-氯丙烷，3-（N，N一二甲氨基）-1-氯丙烷和原甲酸三乙酯經(jīng)格氏加成反應(yīng)生成4-（N，N一二甲氨基）一丁醛縮二乙醇，總收率為53%。

關(guān)鍵詞：4-（N，N一二甲氨基）-丁醛縮二乙醇;原甲酸三乙酯;合成

中圖分類號(hào)：R914

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1674-9944（2018）10-0228-03

1引言

偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管紊亂性疾病，是以彌漫性或單側(cè)發(fā)作、疼痛劇烈、反復(fù)發(fā)作為特征的一種臨床常見病、多發(fā)病。發(fā)病率女性為3.3%～32.6%，男性為0.7%～16.1%。偏頭痛可發(fā)生于任何年齡，首次發(fā)病多于青春期。青春期前的兒童患病率約為4%，男女相差不大。2013年我國(guó)偏頭痛用藥的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)68億元。

關(guān)于偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。用于治療偏頭痛的藥物通常可以分成兩大類：一類屬于非特異性治療藥物，包括解熱鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥;另一類為特異性治療藥物，包括麥角生物堿及曲坦類。阿莫曲坦的作用機(jī)理與曲坦類其它藥物類似：都為選擇性5-HTIB/1D受體激動(dòng)劑;同時(shí)它又具有自身的特點(diǎn)，發(fā)展前景良好。

阿莫曲坦Almotriptan，商品名Almogran，化學(xué)名1-[[[3-（2-二甲基氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]磺酰吡咯烷，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。

阿莫曲坦由西班牙Almirall-Prodespharma公司研制，2000年9月首次在西班牙上市。阿莫曲坦是經(jīng)結(jié)構(gòu)改造開發(fā)的新型第二代5-HTIB/1D受體激動(dòng)劑，它克服了舒馬曲坦的某些不良反應(yīng)，尤其是胸痛發(fā)生率明顯減少;對(duì)顱內(nèi)血管5-HTIB/1D受體顯示出高度特異的親和力，而對(duì)外周動(dòng)脈受體的親和力很弱，對(duì)冠狀動(dòng)脈的致痙作用比其他5-HTIB/1D受體激動(dòng)劑（如舒馬曲坦）少，并且具有很高的血管選擇性。

在參考阿莫曲坦及其它曲坦類藥物已有合成工藝的基礎(chǔ)上，探索合成阿莫曲坦關(guān)鍵中間體的選擇，及找尋重要中間體-4-（N，N-二甲氨基）一丁醛縮二乙醇的更加適宜合成方法。

2實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

儀器：SHZⅡ型循環(huán)水式多用真空泵、JB50-D型增力電動(dòng)攪拌器、85-1型磁力攪拌器。

試劑：1-溴-3-氯丙烷、33%二甲氨水溶液均為工業(yè)品，直接使用;亞硝酸鈉、原甲酸三乙酯為分析純，未經(jīng)純化;濃鹽酸;氫氧化鈉固體;乙醚;鎂屑;碘;無水苯。

3方法

3.1阿莫曲坦成路線的設(shè)計(jì)

可行合成路線考察

路線一：

縮醛（2）的合成參照文獻(xiàn)[8，9]，以市售1-溴-3-氯丙烷為原料，與二甲胺反應(yīng)得到N，N二甲氨基氯丙烷，再制成格氏試劑，與原甲酸三乙酯反應(yīng)，4-（N，N-二甲氨基）一丁醛縮二乙醇2：

以市售1溴3氯丙烷為原料，與二甲氨反應(yīng)，得到化合物1（亦有其市售水溶液），再制成格氏試劑，與原甲酸三乙酯反應(yīng)，化合物2。阿莫曲坦的合成就是由4-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯肼鹽酸鹽與目標(biāo)化合物2合成而得：

本路線中原料國(guó)內(nèi)均有供應(yīng)，成本低廉，反應(yīng)條件溫和易控制，操作安全簡(jiǎn)便，有利于進(jìn)一步工業(yè)化開發(fā)研究。

路線二：

路線以γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)開環(huán)、鹵化、羅森孟德還原制得4-氯丁醛，再經(jīng)縮醛反應(yīng)得到4-氯丁醛縮二甲醇：

將化合物4-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯肼鹽酸鹽與磷酸氫二鈉混合，加入甲醇和水做溶劑，室溫下向其中滴加化合物4-氯丁醛縮二甲醇，回流，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全程度，還原甲基化后，萃取得阿莫曲坦。

路線二的起始原料較昂貴，羅森孟德還原反應(yīng)收率較低，且合成步驟較路線多，綜合考慮后，舍棄路線二。

3.23-（N，N-二甲氨基）-1-氯丙烷（1）的合成

250mL三口瓶中加入1-溴-3-氯丙烷21g，在劇烈攪拌下滴加33%二甲氨水溶液34mL，控制溫度20～25℃，反應(yīng)45min，然后滴加10mol/LNaOH27mL，提升溫度到30～40℃，反應(yīng)4h。反應(yīng)畢，在室溫下以鹽酸中和至pH=1，分離出未反應(yīng)的1-溴-3-氯丙烷，水層用10mol/LNaOH堿化以游離出產(chǎn)物，分取有機(jī)層后再以乙醚30mL分次提取，合并有機(jī)層和提取液，無水Na2C03干燥，蒸餾即得化合物（1）（bp132℃），收率75%。直接用于下步反應(yīng)。

2.34-（N，N-二甲氨基）一丁醛縮二乙醇（2）的合成

3-（N，N-二甲氨基）-1-氯丙烷將8g溶于45mL苯中，反應(yīng)物（1），2g鎂屑用無水苯4.5mL覆蓋，加入4.5mL化合物（1），氬氣保護(hù)，碘引發(fā)反應(yīng)，吹風(fēng)機(jī)加熱約30min后，引發(fā)反應(yīng)，同時(shí)滴加剩余的反應(yīng)物（1）及原甲酸三乙酯16.2g，滴加3-4h，同時(shí)溫度保持在回流狀態(tài)85℃，反應(yīng)2h。反應(yīng)畢，冷卻到25℃，抽濾，苯洗濾餅，常壓蒸餾苯，減壓蒸餾原甲酸三乙酯，60℃以下20mg減壓蒸餾，收集85～91℃餾分（16mmHg）約26.8g，收率71%。

4結(jié)果與討論

4.1結(jié)果

以1-溴-3-氯丙烷為原料，經(jīng)過親核取代，得到3-（N，N-二甲氨基）-1-氯丙烷，3-（N，N-二甲氨基）-1-氯丙烷和原甲酸三乙酯經(jīng)格氏加成反應(yīng)生成4-（N，N-二甲氨基）一丁醛縮二乙醇。兩步反應(yīng)總收率53%。在這條路線中，全部原料國(guó)內(nèi)均有供應(yīng)，成本低廉，反應(yīng)條件溫和易控制，操作安全簡(jiǎn)便，有利于進(jìn)一步工業(yè)化開發(fā)研究。為開發(fā)治療偏頭痛藥物提供了一條比較有價(jià)值的參考路線。

制成格氏試劑進(jìn)一步反應(yīng)是關(guān)鍵步驟，這里討論不同溶劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響（表1）。

結(jié)果表明以苯作溶劑，有助于反應(yīng)產(chǎn)率的提高（大約15%），溶劑量的改變對(duì)反應(yīng)影響不大。

4.2討論

（1）第二步反應(yīng)中，原用無水四氫呋喃作溶劑進(jìn)行格氏反應(yīng)，但產(chǎn)率很低，最后改用無水苯做溶劑，提高了產(chǎn)率，原因可能是苯的沸點(diǎn)高于四氫呋喃，溫度升高有利于提高產(chǎn)率。

（2）格氏反應(yīng)的注意事項(xiàng)：①無水無氧操作;②去除鎂條表面的氧化鎂;③控制反應(yīng)中的回流速度;④加入少量碘引發(fā)反應(yīng)。

（3）在減壓蒸餾時(shí)，為確保安全、不漏氣、不倒吸和不暴沸，注意儀器的選擇和嚴(yán)格遵守操作次序尤為重要。

（4）本實(shí)驗(yàn)由于各步中間產(chǎn)物均為液體，所以應(yīng)注意萃取、蒸餾等操作的規(guī)范性，以進(jìn)一步提高產(chǎn)率。