涼血疏肝方改善他莫昔芬致乳腺癌患者子宮內膜增厚的臨床研究*

郭 鵬，江淑瀅，朱為康（上海市中醫醫院腫瘤科200071）

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，據美國癌癥協會統計，2014年全球新發乳腺癌病例160萬例，占女性全部惡性腫瘤病例數的24%[1]。我國的乳腺癌病死率從20世紀70年代起升至36.10%[2]，乳腺癌現已發展成為制約我國女性健康的第一大因素。有臨床研究顯示，乳腺惡性腫瘤患者的雌激素受體呈陽性時，該患者在接受內分泌治療的同時其體內雌激素水平越低預后越好[3]。對于雌激素陽性乳腺惡性腫瘤患者，他莫昔芬輔助療法可以將該病的年復發率降低39%，年病死率降低31%[4]。然而，枸櫞酸他莫昔芬的不良反應一直困擾著臨床醫生及患者，特別是長期口服枸櫞酸他莫昔芬提高了子宮內膜息肉、子宮內膜不典型增生及子宮內膜癌等病變的發生率[5]。目前，對于枸櫞酸他莫昔芬造成的子宮內膜病變尚無有效的預防手段。

我國古代醫學家對乳腺癌的病因病機、診斷標準和鑒別診斷、治則方藥等的研究成果很多。祖國醫學對于乳腺癌的臨床分析和診療方案總體上來說是以肝郁脾虛、肝氣郁結導致氣滯血瘀、脾氣虛弱，無力運化水濕以致痰凝，痰瘀互結、正虛毒熾為演變規律。古代醫生對于雌激素水平偏高并無記載，據現代中醫研究認為，該癥狀是肝火偏旺，痰濕凝聚，血海浮動為主要病因病機[6]，所以，在治療雌激素受體陽性的乳腺癌患者時，清熱涼血、疏肝健脾成為中醫治療的重點。上海市中醫醫院腫瘤科在總結多年臨床經驗的基礎上擬用涼血疏肝方治療乳腺癌患者，在臨床運用中取得了良好療效。涼血疏肝方以涼血疏肝、健脾抗瘤作為治療原則和治療基礎。本方從肝、脾兩經入手，在改善治療服用他莫昔芬所致子宮內膜增厚等問題的同時，改善中醫臨床癥狀，提高患者生活質量。本研究擬探討涼血疏肝方對他莫昔芬所致乳腺癌患者子宮內膜增厚的改善作用。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取符合納入標準的2016年4—10月在上海市中醫醫院腫瘤科門診就診及住院的50例患者為研究對象，采取完全隨機對照試驗，將50例患者分為試驗組和對照組，每組25例。試驗組患者年齡41～52歲，平均（44.18+2.21）歲；接受他莫昔芬治療4個月至1年16例，1年以上9例；浸潤性導管癌23例，原位癌1例，腺癌1例。對照組患者年齡32～47歲，平均（42.81+3.11）歲；接受他莫昔芬治療4個月至1年14例，1年以上11例；浸潤性導管癌22例，原位癌2例，腺癌1例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 納入標準 經病理或細胞學和免疫組織化學檢查確診為雌激素受體陽性女性乳腺癌患者；年齡18～70歲患者；連續服用枸櫞酸他莫昔芬治療3個月以上者；預計生存期6個月以上患者；近1個月之內沒有接受過放、化療及其他中藥治療患者；自愿參加本研究，簽署知情同意書，能接受隨訪患者。

1.1.3 排除標準 存在心臟、肝臟、腎臟和造血系統方面重大疾病及患有精神疾病患者；近3個月內曾接受過除枸櫞酸他莫昔芬外的內分泌治療或使用過糖皮質激素者；近3個月內未連續服用枸櫞酸他莫昔芬治療的患者；合并其他內分泌因素患者；妊娠期或哺乳期婦女；存在認知功能下降等不能正常交流者；不愿配合本次研究者；有過敏史或未按規定用藥或資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 （1）試驗組：內分泌方案加涼血疏肝方。內分泌方案為枸櫞酸他莫昔芬（上海復旦復華藥業有限公司，批號：160103、160203、160307）口服，每天2次，每次10 mg，持續到術后滿5年。枸櫞酸他莫昔芬劑量規格：每片10 mg（按他莫昔芬計算）。內分泌治療時協同服用涼血疏肝方顆粒（江蘇江陰天江藥業有限公司，批號：1701302）口服，每天2次，每次1袋，以開水沖服，持續服用4周為1個周期，連續服用3個周期為1個療程。涼血疏肝顆粒藥物組成：紫草30 g、柴胡10 g、白芍 15 g、當歸 9 g、赤芍 15 g、人參 15 g、白術 10 g、川芎9 g。（2）對照組僅使用內分泌方案，即枸櫞酸他莫昔芬口服，每天2次，每次10 mg，持續到術后滿5年。1個療程后評價療效，觀察兩組患者治療前后子宮內膜病變情況。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 子宮內膜厚度 分別在試驗開始的第1天和最后1天對兩組患者進行子宮內膜厚度的檢測，觀察兩組患者在服藥前后子宮內膜厚度變化，同時比較服藥后兩組患者子宮內膜厚度，探討涼血疏肝方在抑制減緩內分泌治療所致子宮內膜增生方面的功效。檢測方法：通過陰道B超，使用同一臺機器完成每一次的測量。檢測時間為從月經開始算起的第11～13天，此時生理狀態下的子宮內膜的正常厚度為3～5 mm，最多不超過5 mm。

1.2.2.2 子宮內膜厚度的療效評價 根據子宮內膜病變情況將療效分為好轉、穩定、進展。（1）好轉：子宮內膜恢復到正常厚度，沒有子宮內膜新病變情況的出現，無乳腺惡性腫瘤復發。（2）穩定：子宮內膜不存在增厚現象，沒有子宮內膜新病變情況的出現，無乳腺惡性腫瘤再次發生。（3）進展：子宮內膜厚度超過10 mm，或者有子宮內膜新病變情況的出現，或乳腺惡性腫瘤再次發生。總有效率=（好轉例數+穩定例數）/總例數×100%。

1.3 統計學處理 應用SPSS12.0統計軟件進行數據分析，計量資料以表示，兩樣本均數比較采用t檢驗，多個樣本均數兩兩相比，采用單因素方差分析；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較 兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。試驗組患者治療后子宮內膜厚度顯著小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。對照組患者服用枸櫞酸他莫昔芬5～27個月，試驗前未暫停用藥，對照組患者的子宮內膜厚度在治療后有所增高，其中2例患者因子宮內膜過厚進行了刮宮治療。

表1 兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較（±s，n=25）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與同組治療前比較，bP＜0.05

組別試驗組對照組治療前8.52±1.42 8.20±1.83治療后7.16±1.63ab 8.66±1.75b

2.2 兩組患者治療后療效比較 治療1個療程后，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者治療后療效比較[n（%）]

3 討 論

我國乳腺癌患者發病時間在絕經前的占乳腺癌患者總數的一半左右，根據近年來的報道，我國乳腺惡性腫瘤患者中的54%～59%均是雌激素受體為陽性的乳腺癌患者[7-12]。作為雌激素依賴型雌激素受體陽性的乳腺惡性腫瘤，其復發風險與雌激素水平成正比，對該類患者的治療到目前為止主要以服用抗雌激素類藥物為主。臨床研究顯示，雌激素受體呈陽性的乳腺惡性腫瘤患者在接受內分泌治療的同時其體內的雌激素水平越低預后越好[3]。枸櫞酸他莫昔芬為抗雌激素受體類藥品的代表藥物，雌激素受體呈陽性的乳腺惡性腫瘤患者術后內分泌治療的“金標準”是服用枸櫞酸他莫昔芬維持5年。對于雌激素陽性乳腺惡性腫瘤患者，他莫昔芬輔助療法可以降低年復發率和年病死率[4]。但枸櫞酸他莫昔芬的不良反應限制了其應用[5]，且研究發現，患者的雌激素水平和子宮內膜發病的概率成正比[13]。很多患者因子宮內膜病變必須選擇放棄內分泌治療，增加了再次發生乳腺惡性腫瘤的風險。目前，西方發達國家對于枸櫞酸他莫昔芬造成的子宮內膜病變的不良反應尚無有效的預防手段。祖國醫學認為，乳腺癌總體上來說是以肝郁脾虛、肝氣郁結導致氣滯血瘀，脾氣虛弱無力運化水濕以致痰凝、痰瘀互結、正虛毒熾為演變規律。而對于手術后的乳腺癌患者，由于乳腺癌病灶已被切除，所以乳腺癌術后患者的證型以肝郁氣滯及脾虛痰凝為主。

上海市中醫醫院腫瘤科經大量臨床觀察證實，涼血舒肝法用于服用他莫昔芬的雌激素受體陽性乳腺癌患者可使其子宮內膜厚度有所減小，且臨床中醫癥狀有所改善，在此基礎上擬定了涼血疏肝方。涼血疏肝方的治則為涼血疏肝、健脾抗瘤，藥物組成為紫草30 g、柴胡 10 g、白芍 15 g、當歸 9 g、赤芍 15 g、人參 15 g、白術10 g、川芎9 g。紫草為君藥，功效是清熱涼血，擁有抑制腫瘤、殺死病菌、抵抗病毒、抑制人體生育能力、保護肝臟和提高免疫能力等多種作用[14]，紫草能夠使血清促卵泡激素和黃體生成素含量下降[15]，以達到降低雌激素的目的。柴胡、白芍、赤芍、當歸是本方臣藥，柴胡、白芍是柴胡疏肝散的主藥，對于治療乳腺癌有一定的療效[16-17]。柴胡疏肝解郁，行氣散結，柴胡多糖可促進造血干細胞向淋巴細胞分化，增加巨噬細胞吞噬能力，誘生干擾素，激活免疫功能[18]；白芍柔肝養血斂陰，與柴胡配合一散一收使肝氣條達；當歸補血活血，有研究顯示，使用當歸可以使患者內膜癌的發病風險降低[19]。赤芍活血化瘀，具有抗腫瘤，保護神經、心臟，保肝，抗內毒素等多種藥理作用[20]。人參、白術是本方佐藥，具有健脾益氣、燥濕化痰，增強機體免疫功能。川芎為使藥，其為血中之氣藥，既可活血又可行氣，又可下調經水，為婦科要藥，其歸于肝膽經起引經藥作用。諸藥聯合使用，共同發揮涼血疏肝、健脾抗瘤的藥效。

本研究結果表明，兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明涼血疏肝方可有效改善他莫昔芬所致子宮內膜增生程度，提高患者的生活質量。

綜上所述，臨床應用涼血疏肝方可以明顯改善由口服他莫昔芬引起的乳腺癌患者子宮內膜增厚程度，且無明顯不良反應，值得進一步臨床應用和推廣。

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