不同真菌感染危險性評分方法對侵襲性假絲酵母菌感染的早期診斷價值

徐明均, 徐玉潔, 張慧婷, 李 明,張玉潔,孫小鵬, 馬曉薇

(1 寧夏醫科大學, 寧夏 銀川 750003； 2 寧夏人類干細胞研究所, 寧夏 銀川 750003； 3 寧夏醫科大學總醫院心腦血管病醫院, 寧夏 銀川 750012)

假絲酵母菌是最常見的條件致病菌之一，當機體受到外來因素打擊，屏障功能破壞時，假絲酵母菌則可能侵入人體，發生侵襲性假絲酵母菌感染[1]。近些年來，隨著重癥患者數量增加、廣譜抗菌藥物及免疫抑制劑的不合理使用、有創導管技術和器官移植的開展，造成侵襲性假絲酵母菌感染發病率攀升，病死率居高不下[2]。據一項流行病學調查報道：美國念珠菌病的醫院感染發病率高達0.28‰～0.96‰，而歐洲的念珠菌病醫院感染發病率為0.2‰～0.38‰[3]。相比國外，我國念珠菌病的發病率更高，為0.71‰～0.85‰[4]，重癥監護病房(ICU)患者侵襲性念珠菌病發病率更是高達 9.6‰[5]。英國健康保護局調查發現英國每年有5 000多例侵襲性假絲酵母菌感染患者，其中重癥監護病房(ICU)占40%左右[6]。雖然目前有組織病理診斷(“金標準”)、痰、血及體液培養法、真菌抗原及代謝物的檢查、影像學等真菌檢查手段[7-10]，但檢出率仍然很低，并且由于各地經濟發展、醫療水平的差異，致使這些診斷手段未能普遍展開。本研究旨在通過對MDRA評分、IFIRSS 評分、Sevilla 評分、Candida 評分4種真菌評分方法的比較，為臨床診斷侵襲性假絲酵母菌感染提供指導。

1對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2011—2016年某院 ICU收治的侵襲性假絲酵母菌感染高危患者。

1.2 研究方法 根據2007年中華醫學會重癥醫學分會擬定的《重癥患者侵襲性真菌感染的診斷和治療指南》[11]，侵襲性假絲酵母菌感染的診斷一般由危險(宿主)因素、臨床特征、微生物學檢查、組織病理學4部分組成，其中組織病理學是診斷的金標準，參照以上4部分情況，將入選研究對象依次分為非感染、擬診、臨床診斷、確診4 組。分析患者的一般資料，運用4種不同的真菌評分方法對假絲酵母菌感染高危患者進行評分，并比較各評分之間的差異。

1.2.1 MDRA評分 MDRA評分是根據多種疾病風險評估方案對可疑深部真菌感染患者給予預測。臨床危險因素：使用廣譜抗菌藥物>4 d、胃腸道手術、中心靜脈置管、入住ICU>4 d、使用抗菌藥物4 d后體溫>38℃、血液系統惡性腫瘤(每項積5分)； 低血壓、糖尿病、留置導尿管、使用機械通氣>2 d、全胃腸外營養(TPN)、粒細胞數減少(<1000 mm3)、多次入住ICU、實體腫瘤(每項積3分)；創傷(積1分) ；實驗危險因素：血培養陽性(<48 h)、血中檢出病原菌、血培養2次以上陽性/4次(每項積5分)；血培養1～2次陽性/4次、白細胞計數(WBC)>10 000/mm3、血培養多次陽性(>2 d)(每項積3分)；尿培養多次陽性、被污染的血培養陽性、痰中檢出真菌定植(每項積1分)。對于ICU患者總分≥30分，認為真菌感染風險大，應給予治療性用藥。

1.2.2 Sevilla評分 Sevilla評分用以評價ICU患者發生侵襲性假絲酵母菌感染的風險。臨床或宿主高危因素：ICU入住>15 d、APACHEⅡ評分>15分、TPN、使用抗菌藥物>7d、腹部外科手術或胰腺炎、血液透析、使用糖皮質激素>15 d、2種以上儀器使用、膿毒血癥、假絲酵母菌尿>104CFU/mL(每項積1分)；<3個部位假絲酵母菌定植(積2分)；≥3個部位假絲酵母菌定植(積3分)；重癥膿毒血癥(積4分)；感染性休克(積6分)。總分≥12分，認為發生侵襲性假絲酵母菌感染風險大，立即開始治療。

1.2.3 Candida評分 Candida評分為早期診斷侵襲性念珠菌病另一種臨床方法。TPN 1分、外科手術1分、假絲酵母菌定植1分、膿毒癥2分，總分≥3分，認為患者侵襲性假絲酵母菌感染的風險大。

1.2.4 IFIRSS評分 IFIRSS評分在MDRA評分的基礎上做了改進，用于預測深部真菌感染風險。血液系統惡性腫瘤23分、使用廣譜抗菌藥物16分、胃腸道手術12分、合并糖尿病7分、深靜脈置管7分、機械通氣4分，總分≥35分認為侵襲性假絲酵母菌感染高風險，需立即進行治療干預。

1.3 統計方法 應用 SPSS 17.0進行統計學分析。配對四格表資料的卡方檢驗用于計數資料組間率的比較，t檢驗用于正態分布的計量資料，秩和檢驗用于非正態分布的計量資料，P≤0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1 基本情況 275例高危患者中，男性 193 例，女性82例，平均年齡(64 ±16)歲，中位住院日數為16 d。非感染組138 例，擬診組63 例，感染組74例(其中臨床診斷組64例，確診組10例)。感染組年齡及住院時間與非感染組比較，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1感染組與非感染組患者基本情況

Table1Basic characteristics of patients in infection group and non-infection group

項目感染組(n=74)非感染組(n=138)t/χ2P性別0.7000.403 男5595 女1943年齡(歲)68.4±13.661.9±17.52.9770.006住院時間(d)28.0±30.319.5±15.32.2730.025

2.2 病原菌分布 74例侵襲性假絲酵母菌感染患者共分離出假絲酵母菌74株，其中白假絲酵母菌60株(81.1%)、熱帶假絲酵母菌7株(9.5%)、光滑假絲酵母菌5株(6.8%)、克柔假絲酵母菌及新生隱球菌各1株(各占1.3%)。

2.3 四種評分方法的陽性情況 275例患者中MDRA評分陽性114例(41.5%)、Candida評分陽性83例(30.2%)、Sevllia評分陽性42例(15.3%)、IFIRSS評分陽性23例(8.4%)。各組患者四種評分方法的陽性檢測結果見表2。

2.4 四種評分方法的統計學結果 以非感染組作為陰性對照，以臨床診斷組、確診組作為陽性對照，四種評分方法中MDRA評分靈敏度(Sensitivity,Se)較高(59%)，但特異度(Specificity, Sp)最低(66%)；IFIRSS評分Sp較高(91%)，但Se極低(9%)；Sevilla 評分的Sp最高(96%)，Se尚可(45%)；Candida評分的Se最高(68%)，Sp較高(90%)。四種評分方法的統計學結果見表3。

表24組患者四種評分方法的陽性情況[例(%)]

Table2Positive results of four scoring methods in 4 groups of patients (No. of cases[%])

MDRA評分IFIRSS評分Sevllia評分Candida評分確診(n=10)8(80.0)2(20.0)4(40.0)8(80.0)臨床診斷(n=64)36(56.3)4(6.3)29(45.3)42(65.6)擬診(n=63)23(36.5)4(6.3)4(6.3)19(30.2)非感染(n=138)47(34.1)13(9.4)5(3.6)14(10.1)總例數(n=275)114(41.5)23(8.4)42(15.3)83(30.2)

表3 四種評分方法的統計學結果

3討論

侵襲性假絲酵母菌感染是最普遍的侵襲性真菌感染，占侵襲性真菌感染的70%～90%[12]。過去的二三十年里，侵襲性念珠菌病的發病率在全球范圍內普遍增加，其中ICU的重癥患者更易受到假絲酵母菌感染[13]。在醫院感染病例中，假絲酵母菌感染已上升至第4位[14]。侵襲性假絲酵母菌感染有著極高的病死率，在ICU患者中病死率更高[2,15]。及時有效的抗真菌治療能夠降低其病死率，但由于侵襲性假絲酵母菌感染的臨床表現缺乏特異性，檢查方法缺乏特異性，致使其早期診斷面臨較大挑戰[16-17]。本研究中，感染組患者的平均年齡為68歲，平均住院時間為28 d，均超過非感染組的患者，在分離的假絲酵母菌屬中，位居前3位的是白假絲酵母菌(81.1%)、熱帶假絲酵母菌(9.5%)、光滑假絲酵母菌(6.8%)。

侵襲性假絲酵母菌感染病情發展迅速，臨床表現缺乏特異性，雖然存在諸多的診斷方法，但由于缺乏特異性或難以實施，實際工作中臨床診斷存在困難，尤其難以作出早期診斷[1]。按照侵襲性真菌感染臨床診斷標準，本研究將侵襲性假絲酵母菌感染高危患者分為非感染、擬診、臨床診斷和確診4組，并對4組患者分別進行MDRA評分、IFIRSS評分、 Sevilla評分及 Candida評分，評價4種評分方法對侵襲性假絲酵母菌感染的診斷價值。

1998年美國提出MDRA評分，將其用于評估疑似侵襲性真菌感染患者的病情，并結合臨床表現及諸多檢查結果對病情輕重做出評分，醫生可根據評分結果對患者擬定適當的治療方案[18]。本次研究中，采用MDRA評分對 275例侵襲性假絲酵母菌感染的高危患者進行評分，結果顯示：MDRA評分診斷與臨床診斷標準的確診、臨床診斷的總符合率為59%，以非感染組為陰性對照，臨床診斷組和確診組為陽性對照，該評分的Se為 59%，Sp為 66%，PPV為 48%，NPV為75%。結果表明MDRA評分較其他評分方法的靈敏度高，但特異度低，單獨使用誤診率偏高。

2011年，廖赟等[19]在MDRA評分的基礎上，提出侵襲性真菌感染風險評分系統(IFIRSS)，用于評估侵襲性真菌感染患者的患病風險。但由于受人口統計學和醫療水平等的限制，該評分標準在國內均未得到很好的推廣和使用。本次研究中，采用IFIRSS評分對 275例侵襲性假絲酵母菌感染的高危患者進行評分，結果顯示，IFIRSS評分診斷與臨床診斷標準確診、臨床診斷的總符合率僅9% ，雖然有著91%的Sp，但是Se僅9%，PPV為32%，NPV為65%，評分結果極不理想。分析其原因可能是由于IFIRSS評分僅有6項評分指標，且廣譜抗菌藥物、機械通氣和深靜脈置管這三項指標在ICU患者中使用較普遍，在感染組與非感染組中無較大差異，因此影響了兩組間的可比性，故IFIRSS評分結果不適合用于侵襲性假絲酵母菌感染的早期診斷，尤其是ICU住院患者。

Sevilla評分是由西班牙研究團隊于2005年建立的一種全新的評分方式，其方法是將假絲酵母菌定植的危險因素進行分級分層，將其分為三個部分：假絲酵母菌定植，宿主因素、患者的臨床狀態，給三層危險因素賦予不同的數值，當三者相加得分≥12分時認為侵襲性假絲酵母菌感染風險大，患者應立即接受治療[20]。本次研究中，采用Sevilla評分對275例侵襲性假絲酵母菌感染的高危患者進行風險評估，結果顯示，Sevilla評分診斷與臨床診斷標準確診、臨床診斷的總符合率為45%，以非感染組為陰性對照，確診、臨床診斷組為陽性對照，Sevilla評分的Se較MDRA評分低，為45%，但Sp高于MDRA評分，為96%，其PPV為 87%，均高出另外3種評分方法，可用于指導侵襲性假絲酵母菌感染患者的早期診斷與治療。

Candida評分是由León等[21]于2006年首次提出，隨后評分公式被修訂為：CS=1×全胃腸外營養+l×外科手術+1×假絲酵母菌定植+2×膿毒癥，同時發現：當CS≥3時，患者發生侵襲性假絲酵母菌感染的風險大[22]。Candida評分在評估侵襲性假絲酵母菌感染風險和指導危重患者早期抗真菌治療方面已經有了較多的應用，且Candida評分為早期診斷侵襲性假絲酵母菌感染提供了一種臨床方法[23]。本次研究中，Candida 評分診斷與臨床診斷標準確診、臨床診斷的總符合率為68%，Se、Sp、PPV、NPV分別為 68%、90%、78%、84%。以上結果提示Candida評分對早期診斷侵襲性假絲酵母菌感染有價值。

由于侵襲性假絲酵母菌感染的臨床表現缺乏特異性，對假絲酵母菌感染的早期診斷與治療造成極大的困擾。目前，假絲酵母菌感染風險評估標準及簡易的評分系統在臨床應用廣泛，并且能為侵襲性假絲酵母菌感染的早期診斷提供指導[24]。本次研究證實：MDRA評分Se高，但Sp較低，用于早期診斷侵襲性假絲酵母菌感染誤診率高；IFIRSS評分Sp高但Se極低，不推薦用于侵襲性假絲酵母菌感染的早期診斷，尤其ICU患者；Sevilla 評分有較高Se和Sp，可用于早期診斷侵襲性假絲酵母菌感染；Candida 評分診斷侵襲性假絲酵母菌感染與臨床診斷標準總符合率最高，Se、Sp均較高，對侵襲性假絲酵母菌感染早期診斷有較大價值。綜上所述，侵襲性假絲酵母菌感染早期診斷較為困難，真菌評分結合患者臨床表現、輔助檢查有助于提高侵襲性假絲酵母菌感染的早期診斷。

[1] Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem[J]. Clin Microbiol Rev, 2007, 20(1): 133-163.

[2] Leroy O, Gangneux JP, Montravers P, et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasiveCandidainfections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005-2006)[J]. Crit Care Med, 2009, 37(5): 1612-1618.

[3] Sifuentes-Osornio J, Corzo-León DE, Ponce-de-León LA. Epidemiology of invasive fungal infections in Latin America[J]. Curr Fungal Infect Rep, 2012, 6(1): 23-24.

[4] Ma CF, Li FQ, Shi LN, et al. Surveillance study of species distribution, antifungal susceptibility and mortality of nosocomial candidemia in a tertiary care hospital in China[J]. BMC lnfect Dis, 2013, 13: 337.

[5] Yap HY, Kwok KM, Gomersall CD, et al. Epidemiology and outcome ofCandidabloodstream infection in an intensive care unite in Hong Kong[J]. Hong Kong Med J, 2009, 15(4): 255-261.

[6] Muskett H, Shahin J, Eyres G, et al. Risk factors for invasive fungal disease in critically ill adult patients: a systematic review[J]. Crit Care, 2011, 15(6): R287.

[7] 中華內科雜志編輯委員會.侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)[J].中華內科雜志,2006,45(8):697-700.

[8] 毛建川,劉躍建.侵襲性肺部真菌感染的早期診斷[J].實用醫院臨床雜志, 2012, 9(1):136-138.

[9] 饒志剛,趙子文.真菌抗原檢測在侵襲性肺真菌病診斷中的價值[J].廣東醫學,2012, 33(21):3273-3275.

[10] 李飛,陳英華,楊惠雯.肺部真菌感染CT影像學分析[J].中華醫院感染學雜志,2015,25(21):4914-4916.

[11] 于凱江.重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南:2007年浙江省危重病學學術年會論文匯編[C].浙江, 2007.

[12] Lamagni TL, Evans BG, Shigematsu M, et al. Emerging trends in the epidemiology of invasive mycoses in England and Wales (1990-9)[J]. Epidemiol Infect, 2001, 126(3): 397-414.

[13] Singh G, Pitoyo CW, Aditianingsih D, et al. Risk factors for early invasive fungal disease in critically ill patients[J]. Indian J Crit Care Med, 2016, 20(11): 633-639.

[14] Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24, 179 cases from a prospective nationwide surveillance study[J]. Clin Infect Dis, 2004, 39(3): 309-317.

[15] Montravers P, Mira JP, Gangneux JP, et al. A multicentre study of antifungal strategies and outcome ofCandidaspp. peritonitis in intensive-care units[J]. Clin Microbiol Infect, 2011, 17(7): 1061-1067.

[16] Parkins MD, Sabuda DM, Elsayed S, et al. Adequacy of empirical antifungal therapy and effect on outcome among patients with invasiveCandidaspecies infections[J]. J Antimicrob Chemother, 2007, 60(3): 613-618.

[17] Leroy G, Lambiotte F, Thevenin D, et al. Evaluation of "Candidascore" in critically ill patients: a prospective, multicenter, observational, cohort study[J]. Ann Intensive Care, 2011, 1(1): 50.

[18] Thomas JC, Madigan M. A retrospective study to evaluate a computer based model for amplifying early antifungal intervention and microbial detection of patients at risk for fungemia[C]. San Anto nio: Seventh Annual Focus on Fungal Infection, 1997.

[19] 廖赟,李玲.侵襲性真菌感染風險評分系統的建立及效能分析[J].藥學服務與研究, 2011,11(1):15-19.

[20] Fortún J, Carratalá J, Gavaldá J, et al. Guidelines for the treatment of invasive fungal disease byAspergillusspp. and other fungi issued by the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC). 2011 Update[J]. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2011, 29(6): 435-454.

[21] León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. A bedside scoring system ("Candidascore") for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients withCandidacolonization[J]. Crit Care Med, 2006, 34(3): 730-737.

[22] León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. Usefulness of the "Candidascore" for discriminating betweenCandidacolonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study[J]. Crit Care Med, 2009, 37(5): 1624-1633.

[23] Haltmeier T, Inaba K, Effron Z, et al.Candidascore as a predictor of worse outcomes and mortality in severely injured trauma patients with positiveCandidacultures[J]. Am Surg, 2015, 81(10): 1067-1073.

[24] Posteraro B, De Pascale G, Tumbarello M, et al. Early diagnosis of candidemia in intensive care unit patients with sepsis: a prospective comparison of (1→3)-β-D-glucan assay,Candidascore, and colonization index[J]. Crit Care, 2011, 15(5): R249.