高齡男性血清I型原膠原氨基端前肽水平變化的獨立相關因素研究

楊其剛 邊平達 李秀央 陳錦平

隨著人口老齡化的發展，男性骨質疏松逐漸成為重要的健康問題。相關資料表明，老年男性的骨密度每年約降低1%[1]。在＞50歲的男性中，約20%會在一生中發生骨質疏松性骨折[2]。血清I型原膠原氨基端前肽（P1NP）是總I型原膠原（由成骨細胞合成分泌）在多肽酶作用下裂解的一種代謝產物，也是國際骨質疏松基金會（IOF）推薦臨床應用的主要骨轉換標志物之一[3-4]。臨床研究表明，P1NP水平與老年人髖部和腰椎骨密度呈負相關[5-6]，但目前關于高齡男性血清P1NP水平變化的獨立相關因素研究較少。為此，筆者對495例高齡（≥80歲）男性進行伴隨疾病和生活方式的調查，同時測定其血清P1NP、血生化、性激素和貧血等相關指標，以探討高齡男性血清P1NP水平變化的獨立相關因素。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2014年1月至2016年12月來浙江省人民醫院體檢的495例高齡男性為研究對象，年齡80～96（84.69±3.27）歲。納入標準：（1）年齡≥80 歲；（2）男性；（3）能同時接受伴隨疾病和生活方式的問卷調查與血清P1NP、血生化、性激素、貧血等相關指標檢測。排除標準：（1）患有癡呆、嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）、甲狀腺功能亢進、原發性甲狀旁腺功能亢進、惡性腫瘤等疾病的患者；（2）正在接受雙膦酸鹽類、降鈣素類、特立帕肽等抗骨質疏松藥物治療的患者，或停止上述藥物治療未超過1年者。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2 方法 記錄每例高齡男性的年齡和伴隨疾病，并測量其身高（m）和體重（kg），計算BMI（kg/m2）。同時開展血清P1NP、血生化、性激素、貧血等相關指標檢測。

1.2.1 伴隨疾病和生活方式調查 詢問并記錄患者是否患有高血壓、冠心病、2型糖尿病、慢性阻塞性肺?。–OPD）、慢性胃炎等伴隨疾病。參考骨質疏松癥的危險因素[4]、WHO 推薦的骨折風險預測簡易工具（FRAX）[7]，針對高齡男性特點，自行設計生活方式問卷調查表。調查表主要包括7個問題，即患者最近12個月吸煙、飲酒、曬太陽、室外運動、喝牛奶、服用鈣和維生素D復方制劑（以下簡稱鈣劑）、服用活性維生素D及其類似物（包括1，25雙羥維生素D3和1а羥基維生素D3）等情況，見表1。

表1 高齡男性生活方式調查表

1.2.2 實驗室檢測 清晨6∶30～7∶30抽取被研究者空腹的肘靜脈血10ml，2h內將血液樣品離心，取血清置于－70℃冰箱，成批待檢。（1）使用日本Roche Cobas e601免疫發光分析儀（電化學發光法）分別測定血清P1NP、甲狀旁腺素（PTH）和 25－羥基維生素 D 水平。（2）使用日本日立7080全自動生化分析儀，分別測定血糖、白蛋白、肌酐、尿酸、TG、TC、HDL－C、LDL－C、超敏 C 反應蛋白（hs－CRP）、同型半胱氨酸、血鉀、血鈉、血氯、血鈣、血磷、血鐵等血生化指標。（3）使用美國雅培i2000 SR全自動免疫發光分析儀（電化學發光法），分別測定雌二醇、睪酮、鐵蛋白、葉酸和維生素B12等性激素及貧血相關指標。

1.3 統計學處理 應用SPSS 17.0統計軟件。計量資料用表示，血清P1NP水平與各因素間的單因素分析采用二元定距變量的相關分析或兩獨立樣本t檢驗，結果顯示P＜0.05的指標納入多元回歸分析，以篩選高齡男性血清P1NP水平變化的獨立相關因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本特征 495例高齡男性的BMI為（24.19±3.12）kg/m2，其中患有高血壓、冠心病、2 型糖尿病、COPD、慢性胃炎分別為 366（73.94%）、62（12.53%）、188（23.84%）、95（19.19%）和 105（21.21%）例，問卷調查顯示吸煙、飲酒、曬太陽、室外運動、喝牛奶、服用鈣劑、服用活性維生素D及其類似物分別為25（5.05%）、56（11.31%）、332（67.07%）、426（86.06%）、348（70.30%）、84（16.97%）和57（11.52%）例。P1NP、PTH、25－羥基維生素 D、白蛋白、血糖、肌酐、尿酸、TG、TC、HDL－C、LDL－C、Hs－CRP、同型半胱氨酸分別為（39.24±7.51）ng/ml、（49.39±22.48）pg/ml、（17.89 ±9.34）ng/ml、（43.73 ±3.32）g/L、（5.80 ±1.34）mmol/L、（104.84±27.53）μmol/L、（373.91±88.12）μmol/L、（1.32 ±0.68）mmol/L、（4.62 ±0.99）mmol/L、（1.36 ±0.35）mmol/L、（2.71±0.91）mmol/L、（4.66±4.31）mg/L、（16.11±5.21）μmol/L。血鉀、鈉、氯、鈣、磷、鐵分別為（4.08±0.34）mmol/L、（140.99 ±2.63）mmol/L、（102.61 ±3.25）mmol/L、（2.34 ±0.12）mmol/L、（1.03±0.15）mmol/L、（17.52±5.80）μmol/L。雌二醇、睪酮、鐵蛋白、葉酸、維生素B12分別為（26.66±11.31）pg/ml、（4.77 ±2.25）ng/ml、（157.19 ±122.77）μg/L、（9.28±5.13）μg/L、（657.57±424.55）ng/L。

2.2 高齡男性血清P1NP水平變化的單因素分析 高齡男性2型糖尿病患者血清P1NP為（36.37±15.94）ng/ml，明顯低于非糖尿病患者的（40.15±17.91）ng/ml（t=－2.048，P＜0.05）；曬太陽者血清 P1NP 為（38.16±14.66）ng/ml，明顯低于未曬太陽者的（41.48±22.16）ng/ml（t=－1.978，P＜0.05）；室外運動者血清 P1NP 為（38.22±15.07）ng/ml，明顯低于無室外運動者的（45.78±17.81）ng/ml（t=-2.175，P＜0.05）；喝牛奶者血清 P1NP 為（37.28±18.70）ng/ml，明顯低于未喝牛奶者的（41.71±14.02）ng/ml（t=-3.083，P＜0.01）。血清P1NP與其他各項實驗室檢測結果的關系經二元定距變量的相關分析，發現與PTH、25-羥基維生素D、白蛋白、肌酐、血鈣、血磷、血鐵、葉酸、鐵蛋白等相關（均P＜0.05），見表2。

表2 495例高齡男性血清P1NP與其他各項實驗室檢測結果的關系

2.3 高齡男性血清P1NP水平變化的多元回歸分析 將上述單因素分析中P＜0.05的指標作為自變量，以血清P1NP為因變量進行多元回歸分析。結果發現影響高齡男性血清P1NP水平的獨立相關因素有PTH、室外運動、血鈣、血磷和肌酐，見表3。

表3 495例高齡男性血清P1NP的多元回歸分析結果

3 討論

本研究結果顯示，PTH是影響高齡男性血清P1NP水平變化的獨立相關因素，提示降低血清PTH水平可能是降低血清P1NP水平的重要手段。人體內源性PTH是由甲狀旁腺主細胞合成的一種由84個氨基酸殘基組成的多肽，是體內調節血鈣磷水平的主要激素之一，其持續升高可促進骨吸收，誘發骨質疏松[8]。25-羥基維生素D水平不足是引起高齡男性血清PTH水平升高的主要原因，當其不足時可影響腸道鈣吸收，降低血鈣，繼而引起PTH升高[9]。因此，高齡男性特別是PTH升高者，應堅持曬太陽，多食用富含維生素D的食物，并適當服用鈣劑。

本研究結果顯示，室外運動也是影響高齡男性血清P1NP水平的獨立相關因素，提示堅持室外運動有助于降低血清P1NP水平。其中的機制可能與以下4點有關：（1）在運動過程中，不同肌肉、肌腱間相互牽拉產生的拉力、切力以及擠壓均能對骨骼產生一定的刺激；（2）運動能調節機體內分泌系統，包括雌二醇、PTH和糖皮質激素等；（3）適當的室外運動能上調 Wnt、BMP、OPG/RANK/RANKL等信號通路中關鍵因子的表達；（4）堅持室外運動能提高老年男性血清25-羥基維生素D水平，有助于促進鈣的吸收、降低血清PTH水平[10]。

本研究結果顯示，血鈣、血磷是影響高齡男性血清P1NP水平的獨立相關因素，提示升高血鈣、降低血磷水平可能是降低血清P1NP水平的重要手段。血清鈣離子濃度是影響甲狀旁腺功能的主要因素，血鈣降低可刺激PTH分泌，使骨吸收加快，血清P1NP水平上升，因此高齡男性要多喝牛奶并補充鈣劑。相關研究表明老年人堅持喝牛奶、服用鈣劑均有助于降低血清P1NP水平，增加骨密度[11-12]。人體中大多數磷存在于骨骼中，一些刺激因素（如PTH過高、制動等）可促使磷從骨骼中釋放，而腎功能不全時可使腎臟排磷減少，從而導致血磷增加。因此，高齡男性要降低血磷水平，除了要少吃含磷食品、堅持活動和補充鈣劑外，還應注意保護腎功能[13-14]。

盡管在選擇研究對象時已剔除了肌酐清除率＜30ml/min的嚴重腎功能不全患者，但本研究結果仍顯示，血肌酐是影響高齡男性血清P1NP水平的獨立相關因素，提示降低血肌酐水平可能是降低高齡男性血清P1NP水平的重要手段。隨著年齡的增加，高齡男性腎功能逐漸減退、血清P1NP水平逐漸增高，這與腎功能減退患者鈣磷代謝紊亂、繼發性甲狀旁腺功能亢進和維生素D代謝紊亂等因素有關[15]。因此，高齡男性平時應積極防治高血壓、2型糖尿病等易誘發腎功能不全的疾病，定期監測骨轉換標志物，對血清P1NP水平明顯升高的患者，應及時使用對腎臟影響較小的抗骨吸收藥物，如降鈣素等[4]。

綜上所述，PTH、室外運動、血鈣、血磷和血肌酐是影響高齡男性血清P1NP水平的獨立相關因素。積極防治腎功能損害、降低血清PTH水平、養成良好的生活方式，可能是降低高齡男性血清P1NP水平的重要方法。但本文只是一個橫斷面研究，控制上述因素究竟能否降低高齡男性血清P1NP水平，還有待臨床進一步驗證。

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