二氧化碳點陣激光治療增生性瘢痕的研究進展

逯艷 裴潔 范月瑩 賀夢男 王小兵

[摘要]增生性瘢痕是臨床常見的一種高出皮膚表面的病損，其發病率高、臨床表現多樣、個體差異大、復發率高，臨床治療頗為棘手。近年來，激光技術發展迅速，在瘢痕中應用廣泛，尤其是二氧化碳（Carbon dioxide，CO2）點陣激光在增生性瘢痕的應用中表現出可觀的應用前景。臨床研究表明，CO2點陣激光治療增生性瘢痕的臨床療效確切，并發癥少，明顯優于其它激光的治療效果。本文對近年來國內外獻中關于CO2點陣激光治療增生性瘢痕的文獻進行了歸納總結，深入探討其治療機制、臨床療效及不良反應，以期為CO2點陣激光治療瘢痕提供新的思考。

[關鍵詞] 增生性瘢痕；CO2點陣激光；不良反應；原理；病理過程

[中圖分類號]R619+.6 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）12-0153-05

Advances in the Research of Fractional CO2 Laser Treatment of Hypertrophic Scar

LU Yan1，3，PEI Jie2，FAN Yue-ying1，HE Meng-nan1，WANG Xiao-bing1

（1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University of Shanxi Province， Taiyuan 030001，Shanxi，China；

2.Department of Orthopaedics，Shanxi Academy of Medical Sciences，Shanxi Dayi Hospital，Taiyuan 030001，Shanxi，China； 3.Department of Plastic Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University of Shanxi Province， Taiyuan 030001，Shanxi，China）

Abstract： Hypertrophic scar is a common clinical lesion with high skin surface It has a high incidence， diverse clinical manifestations， individual differences and high recurrence rate， the clinical treatment is rather tricky. In recent years， laser technology has developed rapidly and has been widely used in scars，especially the Fractional CO2 laser in the application of hypertrophic scars showed considerable application. Clinical studies have shown that Fractional CO2 laser is effective in treating hypertrophic scars， with fewer complications and better therapeutic effect than other lasers. This article summarizes the literature on Fractional CO2 laser treatment of hypertrophic scars at home and abroad in recent years， in-depth discussion of its treatment mechanism， clinical efficacy and adverse reactions，in order to provide new thinking for CO2 laser treatment of scars.

Key words： hypertrophic scars；fractional CO2 laser；adverse reactions； principle；pathologic processes

增生性瘢痕是臨床常見的一種高出皮膚表面的病損，多發生于燒燙傷、創傷、手術、感染等，常伴有局部灼痛、瘙癢感，存在外觀受損、功能受限等多種問題，因此，會帶給患者不同程度的心理負擔，影響生活質量[1]。目前，增生性瘢痕的治療方法包括手術切除、瘢痕內藥物注射、壓力治療、外用藥物、激光治療等方式，因其發病機制復雜，上述方法有療效，但同時均存在一定的局限性。近30年來，隨著點陣激光技術的快速發展，為增生性瘢痕提供了新的治療方向，尤其是CO2點陣激光在增生性瘢痕中的應用，加快了其非手術治療的步伐[2]。本文就近年來國內外獻中關于CO2點陣激光治療增生性瘢痕的文獻綜述如下。

1 增生性瘢痕的發病機制及病理學表現

目前，學者們普遍認為增生性瘢痕主要是因成纖維細胞功能亢進、過度增殖，導致膠原纖維異常增生，伴隨以膠原為主的細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）過度沉積，排列順序紊亂所致[3]，因其發病機制復雜，以下因素均有可能促進增生性瘢痕的形成，如：內分泌紊亂、免疫學改變、年齡、部位、皮膚張力、感染、異物等，但是，目前學者們從傷口愈合過程將增生性瘢痕的形成機制歸納為以下幾方面。

1.1 創面愈合過程中過度炎癥反應導致創面修復過度：創面修復過程中主要由血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）、堿性成纖維細胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）等炎癥因子參與形成“瀑布式”炎癥反應過程，促進成纖維細胞的增殖，誘導合成以膠原蛋白為主的細胞外基質的過度沉積，參與形成增生性瘢痕[4-5]。VEGF[6]是目前發現的作用最強的促血管生成因子。VEGF的大量分泌，能促進瘢痕內血管生成，為創面修復提供營養，增強成纖維細胞活性，促進成纖維細胞、膠原纖維的合成，在增生性瘢痕血管重塑、促進創面愈合、組織修復和再生過程中發揮著重要作用。TGF-β[7]是參與增生性瘢痕形成的重要細胞因子。其中TGF-β1主要介導細胞外基質的合成與遷移，TGF-β2主要介導細胞的生長和增殖，TGF-β3主要抑制角質細胞和內皮細胞的增殖，如果創面修復過程中各種因素促進了TGF-β1和TGF-β2分泌、降低了TGF-β3分泌，會引起成纖維細胞增殖及膠原纖維的合成增加，促進增生性瘢痕的形成。

1.2 創面修復過程中殘存表皮干細胞與真皮間充質干細胞不足：皮膚受傷后，創面殘存的皮膚在各種炎性因子的相互作用下，能夠促進表皮干細胞與真皮間充質干細胞的增殖、分化，上述細胞利用殘存的皮膚發生快速遷移、爬行覆蓋創面，加速創面愈合，此外，表皮干細胞與真皮間充質干細胞能夠間接調節、重塑細胞外基質，使創面愈合后保持皮膚的正常性狀及功能[8]。當皮膚損傷嚴重時，殘存表皮干細胞及間充質細胞不足，受損的創面之間難以建立皮橋關系，殘存組織無法快速遷移、爬行覆蓋創面，造成創面愈合時間延長，細胞增殖、分化失調，易形成增生性瘢痕[9]。

1.3 瘢痕增生期和塑形期細胞外基質代謝異常：正常皮膚組織細胞外基質合成與分解處于一種動態平衡狀態，且相對穩定，在創面愈合過程中，各種原因引起的以膠原蛋白增多為主的細胞外基質合成過度，降解不足，可導致創面愈合后形成增生性瘢痕。研究發現，增生性瘢痕中細胞外基質的主要成分為Ⅰ型和Ⅲ型膠原，而兩者比例明顯高于正常皮膚組織的現象很好地佐證了這個觀點[10]。其中，基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是膠原合成過程中的關鍵酶，尤其是MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9與增生性瘢痕的發生聯系密切，通過調節MMPs的不同亞型在細胞中所占比例，能有效促進細胞外基質的降解、調節膠原的排列順序并進行膠原重塑，改變瘢痕的厚度及柔韌性[11]。Huang[12]發現當瘢痕中成纖維細胞的MMP-2和MMP-9表達水平增加時，有助于直接或間接下調瘢痕中Ⅰ型和Ⅲ型膠原成分。Gawronska[13]也發現當細胞內MMP-3、MMP-1的表達水平上調時能有效促進細胞外基質的降解。

臨床治療中，學者們越來越重視增生性瘢痕的發病機制及病理學研究，認為防治瘢痕的關鍵首先是要控制創面早期修復過程中的過度炎癥反應，其次是要對成熟、穩定期的瘢痕組織進行有效消融，啟動膠原重塑。

2 激光治療增生性瘢痕的發展現狀

臨床應用中，通常需要根據瘢痕的不同類型選擇不同的激光進行治療。目前，常用于治療增生性瘢痕的激光按其功能分類如下[14-15]：①以治療增生期癥狀明顯的紅色瘢痕為主的激光，如：脈沖染料激光（PDL）和強脈沖光（IPL），主要吸收基團是血紅蛋白，能夠顯著減少早期瘢痕充血、改善瘢痕外觀；②以治療瘢痕表面色素沉著為主的激光，如：Q開關Nd：YAG激光等，主要吸收基團是黑色素，可減輕瘢痕表面的色素沉著；③以改善增生性瘢痕厚度及柔軟度等外觀為主的激光，如：Er：YAG、CO2點陣激光，吸收基團是組織中的水分，組織中的水吸收激光產生的能量，瞬間升溫至100℃，使瘢痕組織瞬間形成汽化坑，可改善瘢痕的厚度及外觀。

臨床應用發現成熟期增生性瘢痕單次CO2點陣激光治療效果優于PDL或Nd：YAG激光。Jae[16]通過對比增生性瘢痕的CO2點陣激光與Er：YAG激光治療結果發現，CO2點陣激光治療增生性瘢痕時因其穿透力強，造成瘢痕消融效果顯著，且熱損傷啟動膠原重塑等方面均優于Er：YAG激光的治療效果，因此更適用于增生性瘢痕的治療。

3 CO2點陣激光治療增生性瘢痕

3.1 CO2點陣激光治療增生性瘢痕的原理與基礎研究：2004年，美國哈佛大學激光專家 Manstein[17]首次提出了“點陣光熱作用（Fractional photothermolysis，FP）”理論，發現組織吸收激光產生的能量后可形成光束（光點）直徑小于0.5mm矩陣狀排列的非選擇性的微小柱狀熱損傷區，并稱之為“微熱治療區（Microscopic thermal zones，MTZs）”，治療區周圍殘留的組織能迅速遷移至損傷區，促進組織快速修復、重建，由此發現并命名為點陣激光，是傳統選擇性光熱分解作用理論的拓展和質的飛躍。2007年，Hantash[18]提出了點陣治療模式，首次應用CO2點陣激光設備對1名燒傷后增生性瘢痕患者進行治療，并對治療后形成MTZs的深度和寬度進行了深入研究，發現點陣激光治療后可產生熱剝脫、熱凝固、熱效應三個區域，繼而引起一系列皮膚生化反應，以刺激治療區域組織進行修復重建，并由此提出在治療時可以根據具體情況來選擇不同能量和密度參數進行對癥治療。2009年，Stumpp[19]發現創面愈合過程中，無瘢痕愈合的損傷范圍限于0.3～0.5mm，而CO2點陣激光治療后產生的光束直徑小于0.5mm，恰能最有效地促進創面無瘢痕愈合，基于此發現點陣激光技術開始廣泛應用于瘢痕的臨床治療。臨床應用中根據CO2點陣激光在MTZs產生的熱損傷效應不同，將其可能引起的治療原理歸納為以下三類。

3.1.1 瘢痕消融，去除部分瘢痕組織：CO2點陣激光治療后，使治療區內瘢痕組織瞬間凝固、碳化，形成熱剝脫區域，通過瘢痕消融方式，去除部分瘢痕組織；而治療區周圍殘留的瘢痕組織及間充質細胞通過分泌各種細胞因子，快速啟動組織再生、修復及重建功能，通過殘存組織迅速遷移、爬行覆蓋創面，能有效縮短創面愈合時間，防止瘢痕再次形成[9，15]。Azzam[20]通過對30例增生性瘢痕患者的瘢痕組織活檢發現，使用CO2點陣激光治療后，能造成瘢痕組織中陳舊性、雜亂無章的膠原蛋白快速消融。此外，激光治療后的熱效應能間接導致瘢痕中成纖維細胞凋亡，啟動機體再生修復程序，使瘢痕組織在進行修復、重建時可形成正常質量和數量的膠原蛋白，并趨于正常化。

3.1.2 抑制纖維組織增生，促進細胞凋亡：CO2點陣激光治療后形成的熱損傷能有效刺激治療區周圍殘留的組織快速啟動修復程序，調節各種炎性細胞因子的分泌，限制治療區產生過度炎癥反應，在抑制成纖維細胞增殖的同時誘導成纖維細胞凋亡，有效降低了治療后瘢痕的復發率[21]。譚軍、Makboul[22-23]等學者均證實了CO2點陣激光治療后可抑制瘢痕組織中VEGF、TGF-β1的表達，促進bFGF的產生，有效抑制了治療后的過度炎癥反應，進一步誘導成纖維細胞凋亡，導致細胞外基質合成減少，促進了增生性瘢痕的萎縮；而且在CO2點陣激光治療后的6個月，TGF-β1的表達呈持續性降低趨勢，由此認為在治療后的遠期瘢痕仍保持持續性萎縮狀態。

3.1.3 減少細胞外基質，促進膠原重塑：CO2點陣激光治療后產生的熱效應導致瘢痕內膠原變性，間接促進膠原再生和重塑，誘導細胞凋亡，調節瘢痕組織內細胞外基質的成分及膠原排列順序，促進瘢痕松解、軟化，改善了瘢痕厚度及柔韌度[21]。Qu[24]發現CO2點陣激光治療后增生性瘢痕消退顯著，病理學檢查發現治療后瘢痕中TGF-β2、TGF-β3、bFGF的表達水平均下降，MMP-1表達上升，細胞外基質中Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白比例下降；上述細胞因子的變化有效地抑制了成纖維細胞的生成，促進了膠原蛋白降解，在激光治療后瘢痕消融中發揮著重要作用。Azzam[20]發現CO2點陣激光治療后可使瘢痕組織中MMP9表達增加，促進細胞外基質及變形膠原的有效降解，進行膠原消融，減少細胞外基質。Ozog[25]用CO2點陣激光對燒傷后增生性瘢痕患者分3次治療，每次間隔2～3個月，治療結束后2個月取瘢痕組織活檢發現瘢痕內的Ⅰ型膠原含量明顯下降，Ⅲ型膠原含量增加，使Ⅰ型和Ⅲ型膠原的比例更趨于正常。Elzawahry[26]發現增生性瘢痕經CO2點陣激光治療后，瘢痕中彈性纖維數量及膠原纖維束密度均減少，膠原蛋白發生重塑后膠原束的水平狀排列明顯增加，且膠原蛋白的重塑現象在治療后可持續1～3個月，治療后瘢痕的厚度、質地、柔韌度都出現了不同程度改善。

CO2點陣激光治療增生性瘢痕的組織病理學研究對指導臨床治療具有重大意義，通過對治療過程中瘢痕組織病理學變化的進一步研究可減少治療過程中不良反應，縮短治療時間，提升治療效果。

3.2 CO2點陣激光治療增生性瘢痕的臨床應用方法：2009年，Haedersdal[27]首次將CO2點陣激光用于治療燒傷后增生性瘢痕患者，治療后3個月觀察到治療區瘢痕的皮膚質地、顏色均出現了明顯改善，較未治療側皮膚更加平坦光滑，此后CO2點陣激光開始廣泛用于增生性瘢痕的治療。2015年，Azzam[20]對30例增生性瘢痕患者采用CO2點陣激光治療，共治療4次，每次間隔6周，治療后6個月使用溫哥華瘢痕量表（VSS）評分結果顯示治療側較未治療側評分顯著降低，且瘢痕的厚度、外觀、柔韌度改善明顯，尤其是第一次治療后的3個月，瘢痕外觀改善最明顯。此外，從瘢痕治療后的組織學標本中發現上述治療后瘢痕中病理性膠原蛋白消融顯著，膠原蛋白消融、重塑現象在治療后1個月內最明顯，可持續3～6個月，臨床療效證明CO2點陣激光是治療增生性瘢痕的一種安全、有效的方法。

CO2點陣激光穿透力最深的手具是Scaar FX手柄，其穿透深度為4.0mm，但是部分增生性瘢痕厚度常超過10.0mm，對于較厚的瘢痕組織使用傳統手具治療效果欠佳。為此，2016年，雷穎[28]等提出了“人工點陣技術”，并對158例增生性瘢痕患者采用CO2點陣激光中的超脈沖模式進行人工點狀間斷式激光制孔，之后聯合Deep FX/Scaar FX模式進行治療，共治療3次，每次間隔3個月，治療后隨訪6個月，使用VSS和北卡羅來納大學瘢痕量表（UNC）評分發現VSS評分由9.35下降到3.12（P<0.05），UNC評分由8.03下降到1.62（P<0.05），治療后瘢痕評分較首次治療前明顯下降，患者滿意度高達92%；每次治療后創面恢復期控制在2周左右，治療后僅有13例患者出現輕微的不良反應，分別為輕微紅斑、色素沉著、瘙癢、紅疹，上訴癥狀通過藥物治療后改善，長期隨訪未發現其它嚴重并發癥。筆者認為人工點陣技術能增加激光治療時的穿透深度，對較厚的瘢痕組織能進行有效消融，聯合Deep FX/Scaar FX模式治療面頸部增生性瘢痕時療效確切，不良反應少，值得臨床推廣應用，并強調治療中能量設定和孔間距要適當，將治療后瘢痕表面痂皮脫落時間控制在10～15d內，否則會造成創面愈合延遲或加重瘢痕。

雖然，單獨使用CO2點陣激光或糖皮質激素局部注射治療增生性瘢痕均有一定療效，但是臨床應用發現兩者聯合治療后能減少單獨使用激光或藥物治療的次數，且兩者聯合治療后有疊加效果[29]。2017年，付學鋒、王競等[30-31]對大量增生性瘢痕患者采用CO2點陣激光聯合糖皮質類激素局部注射治療，治療結束后隨訪3～6個月，發現聯合糖皮質類激素治療后增生性瘢痕的面積和厚度均較治療前顯著下降，瘢痕消退明顯，臨床效果顯著且優于CO2點陣激光的單獨治療，未出現明顯不良反應。筆者認為聯合治療后能減少藥物用量、降低激素類藥物治療后的不良反應，有效減少瘢痕厚度，有利于增加CO2點陣激光治療的穿透深度，但其遠期療效需要繼續隨訪評估。

3.3 CO2點陣激光治療增生性瘢痕的不良反應與防治：目前，臨床治療發現CO2點陣激光治療增生性瘢痕的主要不良反應包括以下幾方面：①疼痛、水腫性紅斑：治療后術區疼痛感及水腫性紅斑均與治療時的能量呈正相關，通常持續時間較短，因此，可根據術中疼痛及紅斑程度調節治療能量，以防過度損傷，也可在治療后進行局部冰敷緩解術后疼痛，縮短術后水腫性紅斑持續時間[30]；②創面結痂：CO2點陣激光治療后會造成不同程度類似于Ⅱ度燒傷樣的創面，早期表現為水腫性紅斑，持續1～3d，隨后術區結痂，3～7d內痂皮脫落[32]。但較厚的增生性瘢痕使用“人工點陣技術”治療后造成的創面較深，脫痂時間約7～14d，在此期間注意創面的濕性環境和抗感染治療不僅能促進痂皮脫落，而且濕性環境能保護并促進殘存瘢痕組織中干細胞及皮膚附屬器的增殖和分化，有利于創面的生理愈合[33]；③持續性紅斑和色素沉著：治療后出現的持續性紅斑和色素沉著主要取決于激光治療時的能量、MTZ密度和治療次數。術后采取防曬措施，能夠預防治療后色素沉著的發生，輕微的持續性紅斑可以不必處理，待其自行消退，若上述癥狀持續存在，可根據患者意愿配合PDL治療，減少治療后充血及色素沉著等問題，提高患者滿意度[14]。為了避免上述并發癥，治療時應嚴格控制治療參數，在保證治療深度與瘢痕厚度一致的情況下盡量避免同一區域的重復治療，否則會加重創面損傷，增加治療后的不良反應。

4 小結及展望

近年來，CO2點陣激光在瘢痕的治療中應用廣泛，國內外文獻均報道了其治療瘢痕的有效性，尤其對燒傷后增生性瘢痕的治療效果顯著，能夠進行瘢痕的有效松解，減少瘢痕體積，改善瘢痕外觀，臨床療效持久、穩定，不良反應少，作為瘢痕治療的一種補充，得到了臨床醫生的廣泛認可[15]。但是，CO2點陣激光治療增生性瘢痕時造成熱損傷的閾值目前臨床尚無統一參考標準，如何選擇適宜的治療參數及聯合治療模式的選擇還需要更多的臨床實踐和探索，以尋求最佳療效，為臨床治療提供可靠的參考治療方案，進一步指導臨床治療。此外，有學者發現CO2點陣激光治療增生性瘢痕后瘢痕中殘留毛發組織出現了再生潛能，因此，激光治療后可能會刺激皮膚附屬器，出現再生潛能也是值得未來進一步探究的方向[34]。

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[收稿日期]2018-06-27 [修回日期]2018-08-30

編輯/李陽利