噻托溴銨聯合舒利迭治療重度慢性阻塞性肺疾病的效果

潘古杰 陶學芳 茅能勇 孫武銘 沈建英 楊金榮

[摘要] 目的 觀察噻托溴銨聯合舒利迭治療重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的效果。 方法 根據隨機數字表法將2015年8月～2017年11月浙江省紹興市中心醫院診治的89例重度COPD患者分為觀察組（45例）與對照組（44例）。對照組給予舒利迭單用，觀察組則行噻托溴銨聯合舒利迭治療。干預12周后評價兩組肺功能[第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1%預計值]、運動耐量[6 min步行距離（6MWD）]、呼吸困難評分及血清炎性因子[白介素-6（IL-6）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]變化，記錄藥物不良反應情況。 結果 與治療前比較，兩組治療后FVC、FEV1、FEV1%預計值、6MWD均顯著升高，呼吸困難評分、血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平均顯著下降，差異有統計學意義（P < 0.05）;觀察組治療后FVC、FEV1、FEV1%預計值、6MWD較對照組均顯著升高，呼吸困難評分、血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 噻托溴銨聯合舒利迭能明顯改善重度COPD患者肺功能，提高其運動耐力，抑制炎性反應。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病;舒利迭;噻托溴銨;肺功能;炎性因子

[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）12（b）-0118-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Tiotropium Bromide combined with Seretide in the treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods According to the random number table method， 89 patients with severe COPD diagnosed and treated in Shaoxing Central Hospital of Zhejiang Province from August 2015 to November 2017 were divided into observation group （45 cases） and control group （44 cases）. The control group was treated with Seretide， the observation group was treated with Tiotropium Bromide and Seretide. After 12 weeks of intervention in the two groups， the lung function [forced expiratory volume in 1 second （FEV1） and forced vital capacity （FVC）， FEV1% predicted value]， exercise tolerance [6 min walking distance （6 MWD）]， dyspnea score and serum inflammatory factors [interleukin 6 （IL-6）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， tumor necrosis factor alpha （TNF-α）] changes， record adverse drug reactions were evaluated. Results Compared to before treatment， the FVC， FEV1， FEV1% predicted value and 6MWD in the two groups were significantly increased while the dyspnea score， serum IL-6， MMP-9 and TNF-α levels were significantly decreased（P < 0.05）. The FVC， FEV1， FEV1% predicted value and 6MWD of the observation group after treatment were significantly higher than those of the control group. The dyspnea score， serum IL-6， MMP-9 and TNF-α levels in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Tiotropium Bromide combined with Seretide can significantly improve the pulmonary function of patients with severe COPD， improve their exercise endurance and inhibit inflammatory reaction.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Seretide; Tiotropium Bromide; Pulmonary function; Inflammatory factor

慢性阻塞性肺疾病（COPD）發病與慢性炎癥密切相關，特別是COPD急性發作期，白介素-6（IL-6）等炎性因子大量釋放，炎癥明顯，加重氣道受限，增加痰液分泌，對肺通氣及彌散功能造成不良影響[1]。為此COPD治療的重點在于減輕炎性反應、解除氣道受阻、改善肺功能。舒利迭為臨床一種常見氣管擴張劑，對氣道平滑肌上β受體激活、偶聯Gαs信號通路發揮舒張氣道作用[2]。但該藥物長時間應用過程中發現其敏感度有所降低，可能對整體療效不利。噻托溴銨為新型膽堿能受體阻斷劑，對膽堿M1、M3受體選擇性阻斷發揮舒張氣道作用[3]，具有強效、作用持久的特點。目前臨床針對兩種藥物聯合或單一使用在COPD患者中治療效果及安全性報道不一[4]。為進一步評估藥物聯合干預效果，本研究對重度COPD患者行噻托溴銨聯合舒利迭治療，以舒利迭單藥干預為對照。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月～2017年11月浙江省紹興市中心醫院診治的重度COPD患者89例。納入標準：①經呼吸內科相關檢查確診，符合COPD相關診斷標準[5];②均處于穩定期且病情程度為重度[30%≤第1秒用力呼氣容積（FEV1）< 50%預計值，平時可感覺到氣短加重，影響其日常生活];③近1年內急性發作至少2次;④均配合完成相關檢查、治療。排除標準：①妊娠期或哺乳期婦女;②肝腎功能不全、嚴重心腦血管疾病;③合并其他肺部疾病或既往有肺部手術史;④對本研究藥物過敏者;⑤近半個月內嚴重感染、有激素類藥物干預。根據隨機數字表法將患者分為觀察組（45例）與對照組（44例）。觀察組男26例，女19例;年齡47～83歲，平均（65.85±6.12）歲;病程8～27年，平均（13.24±3.05）年。對照組男27例，女17例;年齡49～81歲，平均（66.02±5.78）歲;病程10～29年，平均（12.96±2.45）年。兩組性別、年齡、病程一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽訂知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者入院后均接受吸氧、化痰、抗感染等常規內科治療。此外對照組給予舒利迭（即沙美特羅替卡松氣霧劑，葛蘭素史克生產，批準文號：H20090241，規格：1泡含沙美特羅50 μg+丙酸氟替卡松250 μg，共60泡）霧化吸入，1次1吸，2次/d，早晚各1次，吸入后叮囑患者漱口。觀察組則行舒利迭聯合噻托溴銨治療，其中舒利迭用藥方案同對照組，噻托溴銨粉吸入劑（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20060454，規格：18 μg × 10粒）1次1粒，1次/d，睡前吸入（其先吸入，后舒利迭吸入）。4周為1個療程，兩組均連續干預3個療程，共12周。

1.3 觀察指標

治療前、治療12周后通過肺功能測定儀檢測兩組患者肺功能，主要包括FEV1、用力肺活量（FVC）、FEV1%預計值;通過6 min步行距離（6MWD）評價患者運動耐量，患者休息15 min后開始快速行走（無人走廊上），記錄其6 min行走距離;治療前、治療12周后對患者呼吸困難評分[6]，0分即無癥狀，1分即輕度呼吸困難（輕度體力活動時感覺到呼吸困難、氣促），2分即中度呼吸困難（一般體力活動時感覺到呼吸困難、氣促），3分即重度呼吸困難（平靜時便可感覺到呼吸困難）。治療前、治療12周后清晨空腹抽取兩組患者外周靜脈血3～5 mL，置入抗凝管，1 h內送入檢驗科，在4℃條件下，采用半徑為15 cm離心機（德國Beckman公司生產），以3000 r/min速度離心15 min，分離上清液，保存于-40℃冰箱（青島海爾集團生產）中待測，用全自動生化分析儀（深圳邁瑞醫療電子有限公司生產）將常規離心提取血清后通過酶聯免疫吸附法（ELISA）測定IL-6、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，試劑盒均由上海酶聯生物研究所提供;記錄用藥期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肺功能指標比較

治療前，兩組FVC、FEV1、FEV1%預計值比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），治療后，兩組FVC、FEV1、FEV1%預計值均高于治療前，且觀察組高于對照組更顯著，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后6 MWD、呼吸困難評分比較

治療前，兩組6MWD、呼吸困難評分比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組6MWD均高于治療前，呼吸困難評分低于治療前，且觀察組患者改善程度較對照組更為顯著，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清炎性指標比較

治療前，兩組血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平比較差異均無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平均低于治療前，且觀察患者改善程度較對照組更為顯著（P < 0.05）。見表3。

2.4 不良反應

所有患者均無肝腎功能異常等嚴重不良反應發生。觀察組用藥期間發生口干、聲音嘶啞癥狀2例，出現輕微心悸癥狀1例，不良反應發生率為6.67%（3/45）;對照組用藥期間發生口干、聲音嘶啞1例，咽部有癢感1例，輕度心悸1例，口腔潰瘍1例，不良反應發生率為9.09%（4/44）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

COPD患者多伴呼吸功能低下，受外界刺激易引發明顯炎性反應，可能導致機體免疫功能異常，加重病情。因此緩解穩定期重度COPD患者呼吸困難，舒張小氣道，改善其肺功能為其治療的主要目標[7-9]。其中小氣道舒張被認為是穩定期COPD治療關鍵，而其舒張效果與氣道舒張藥物種類密切相關。舒利迭包括沙美特羅與丙酸氟替卡松兩種成分，前者為選擇性長效β2腎上腺素受體激動劑，可有效保護組胺誘導支氣管收縮，其對支氣管的擴張作用至少持續12 h，后者為吸入性皮質激素，抗炎作用強，兩者協同發揮舒張氣道、抗炎作用[10-12]。本研究結果顯示對照組患者經舒利迭單藥干預12周后，患者肺功能指標明顯改善，運動耐量明顯提高，呼吸困難評分明顯下降，且能明顯抑制機體炎性反應。可見舒利迭用于穩定期重度COPD患者治療效果較好。這是因為沙美特羅與丙酸氟替卡松作用機制、作用靶位不同，有互補性及協同性特點，進而解除患者氣道受限，減輕氣道炎癥，促其肺功能改善[13-14]。

受COPD病情嚴重程度、療程等影響，目前臨床多建議選擇不同藥理機制、不同作用持續時間的氣道舒張劑干預，以增強療效的同時減少藥物不良反應[15-16]。對此本研究對觀察組患者行噻托溴銨聯合舒利迭治療。噻托溴銨為抗膽堿類藥物，親和力較強且與毒蕈堿受體亞型M1、M5效果相當，特別是對平滑肌M3受體的抑制，這是其達到擴張支氣管目的的主要機制[17-19]。同時該藥物與其誘導的乙酰膽堿形成的支氣管收縮阻位點具有專一性，呈現劑量依賴特點，可持續作用至少24 h，有利于患者夜間支氣管收縮癥狀改善[20-21]。本研究結果顯示噻托溴銨聯合舒利迭治療相比舒利迭單藥干預能更好地提高穩定期重度COPD患者肺功能、運動耐量，減輕呼吸困難癥狀，與藍芬等[22]、宋麗萍等[23]研究結果基本相符。這與噻托溴銨、舒利迭作用機制不同、作用持續時間不同，協同增強療效有關。COPD發病與炎性因子釋放有關，炎性反應會加重氣道阻塞，致使氣流受限，引發呼吸困難、肺通氣功能下降等[24-25]。本研究除了觀察常見炎性因子指標IL-6、TNF-α外，還對MMP-9進行測定。MMP過度表達時，不僅會降解細胞外基質成分，破壞肺泡壁基底膜，損傷肺泡上皮細胞，而且基質成分丟失為局部炎性細胞浸潤提供有力條件，導致肺泡內炎性細胞被大量募集、級聯放大炎性反應[26]。本研究結果顯示相比舒利迭，噻托溴銨聯合舒利迭能更明顯地降低血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平，這可能與噻托溴銨對M受體抑制、減少炎性介質釋放、協同舒利迭抗炎有關[27]。另外，本研究顯示聯合用藥并未增加不良反應，安全性較高。

綜上，相比舒利迭單藥治療，噻托溴銨聯合舒利迭能更好地提高穩定期重度COPD患者肺功能、運動耐量、減輕呼吸困難癥狀，同時能明顯抑制炎性反應，安全可行。

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（收稿日期：2018-04-11 本文編輯：封 華）