錐切病理證實宮頸癌后行根治性子宮切除術前化療的臨床應用

李芝偉　　姜繼勇

[摘要] 目的 探討子宮頸錐切術后臨床病理證實宮頸癌患者行根治性子宮手術前輔助化療一次的合理性及可行性。方法 回顧性分析大連市婦幼保健院2012年5月～2017年1月間94例宮頸癌患者，其中50例行宮頸錐切術臨床病理證實宮頸癌后行根治性子宮手術前給予輔助化療一次的患者為中間化療組，其余44例宮頸錐切術病理證實宮頸癌后再次子宮根治性手術前未行化療的患者為未中間化療組，比較兩組手術時間、術中出血量、臨床病理情況、淋巴結清掃數及術后發熱等各項指標。 結果 中間化療組與未中間化療組比較，RHS LVSI、手術時間、二次手術間隔時間、術中出血量、術后發熱及住院時間方面存在顯著性差異（P<0.05）。兩組在臨床分期、病理類型、盆腔淋巴結清掃數等差異無統計學意義（P>0.05）。結論 宮頸錐切術后在等待行根治性子宮切除術期間化療一次，能夠阻止病灶的宮旁浸潤和癌細胞擴散的發生。

[關鍵詞] 宮頸錐切；根治性子宮切除術；淋巴脈管間隙浸潤；中間化療

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）32-0051-04

Clinical application of chemotherapy before radical hysterectomy after cervical cancer confirmed by pathology after cervical conization

LI Zhiwei JIANG Jiyong

Department of Gynecology and Obstetrics， Dalian Women and Childrens Hospital， Dalian 116021， China

[Abstract] Objective To investigate the rationality and feasibility of adjuvant chemotherapy before radical uterine surgery in the patients with cervical cancer confirmed by clinical pathology after cervical conization. Methods A retrospective analysis was carried out for 94 cases with cervical cancer from May 2012 to January 2017 in Dalian Women and Children's Hospital. Among them， 50 patients with cervical cancer confirmed by clinical pathology after cervical conization who were given adjuvant chemotherapy before radical uterine surgery were selected as intermediate chemotherapy group. The remaining 44 patients with cervical cancer confirmed by clinical pathology after cervical conization who were not given chemotherapy before radical hysterectomy were selected as non-intermediate chemotherapy group. The two groups were compared in terms of operation time， intraoperative blood loss， clinical pathology， number of dissected lymph nodes， postoperative fever and other indicators. Results There were significant differences in RHS lymph-vascular space infiltration， surgery time， interval between two operations， intraoperative blood loss， postoperative fever， and length of hospital stay between the intermediate chemotherapy group and the non-intermediate chemotherapy group（P<0.05）. There were no statistically significant differences in clinical staging， pathological type， and number of dissected pelvic lymph nodes between the two groups（P>0.05）. Conclusion Chemotherapy during the waiting period of radical hysterectomy after cervical conization can prevent parametrial infiltration of lesions and cancer cell spread.

[Key words] Cervical conization； Radical hysterectomy； Lymph-vascular space infiltration； Intermediate chemotherapy

宮頸癌是女性惡性腫瘤中導致死亡的主要原因之一。2012年大約新增病例527 600例，死亡265 700例。由于宮頸癌前篩查的普及，越來越多的患者被診斷為早期宮頸癌（ⅠA-ⅡA）。宮頸病變時常需要錐形切除宮頸鱗柱交界部行臨床病理檢查以明確診斷，在確診宮頸癌后，常繼續行根治性子宮切除術（radical hysterectomy，RH）。

宮頸錐切標本（cervical conization specimens，CCS）病理證實為宮頸癌情況下，再次行RH的手術時機，已有相關文獻報道。認為再次手術間隔時間在10 d內的術后發熱并發癥發生率增加，分析原因由于宮頸錐切術（cervical conization，CC）后宮旁組織繼發感染所致，故建議CC后延遲4～6周行RH以降低發熱發病率。在等待二次手術期間，是否會發生或由于CC而加速病灶的宮旁浸潤或癌細胞擴散，目前并沒有相關文獻報道。本文的主要研究目的為探討CC后病理證實宮頸癌，在實施RH前化療一次的裨益，是否能夠阻止在等待二次手術期間疾病進展出現的病灶宮旁浸潤和癌細胞擴散。現報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

檢索大連市婦幼保健院2012年5月～2017年1月因宮頸病變行CC并術后病理診斷為宮頸癌的患者，納入本研究的患者94例，納入標準符合以下條件：①我院首次治療；②行宮頸錐切術（LEEP或冷刀宮頸錐切）診斷為宮頸癌后再次行RH的患者；③CCS組織病理學診斷為宮頸癌Ⅰa2～Ⅰb1期患者；④臨床和病理資料完整。腫瘤分期依據國際婦產科聯盟FIGO，2009年宮頸癌的臨床分期。本治療符合大連市婦幼保健院人體試驗倫理學標準，并與受試者簽署臨床治療知情同意書。

94例患者中行RH治療前化療一次的患者（中間化療組）50例（53.19%），RH前未行化療的患者（未中間化療組）44例（46.81%）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1統計資料 記錄并統計納入患者病歷資料，一般資料：年齡、體重指數（BMI）、隨訪時間；手術情況：二次手術間隔時間、RH時間、術中出血量、切除淋巴結數、住院時間及術后發熱；術后病理：病理類型、淋巴脈管間隙浸潤（lymph-vascular space invasion，LVSI）狀態。

1.2.2 治療方法 患者經宮頸“三階梯”式篩查或直接陰道鏡取活組織病理檢查，診斷為宮頸HSIL或宮頸癌，為明確診斷或分期行CC手術術后組織病理學診斷為宮頸癌Ⅰa2～Ⅰb1期患者，再次行RH前在等待期間部分患者采用紫杉醇+卡鉑（TC方案）或紫杉醇+順鉑（TP方案）化療一次，余下患者未經任何治療。

1.3統計學方法

應用SPSS22.0統計軟件對數據進行分析，正態分布的計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組術中及術后情況比較

中間化療組平均手術時間（185.5±9.1）min，低于未中間化療組的（222.8±15.2）min（P<0.05）；中間化療組二次手術平均間隔時間（40.1±8.6）d，大于未中間化療組（16.3±4.0）d（P<0.05）；中間化療組術中出血量低于未中間化療組，分別為（206.0±50.1）mL和（484.1±116.0）mL（P<0.05）。中間化療組有2例（4.0%）術中輸血，而未中間化療組有8例（18.18%），差異有統計學意義。此外，中間化療組住院時間均少于未中間化療組[（8.4±1.9）d和（10.8±2.2）d]（P<0.05），術后發熱情況比較差異有統計學意義，分別為6例（12.0%）和17例（38.6%）。兩組盆腔淋巴結清掃數（P=0.143）差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者臨床病理情況比較

兩組病例FIGO分期、病理類型、CCS的LVSI狀態差異無統計學意義。然而，兩組根治性子宮切除標本（radical hysterectomy specimens，RHS）的淋巴脈管間隙浸潤（LVSI）陽性結果，由中間化療組CCS的84.0%，降低到32.0%，而未中間化療組前后無明顯變化，兩組的RHS淋巴脈管間隙浸潤陽性結果有顯著性差異（P=0.000）（表3）。

2.3術后隨訪

術后患者隨訪情況，中間化療組隨訪病例46例，失訪率8.0%，平均隨訪時間（47.8±9.5）個月；未中間化療組隨訪病例40例，失訪率9.1%，平均隨訪時間（50.7±9.9）個月。

3 討論

患者被診斷宮頸癌后心情焦慮，常希望在確診后立即作出明確的治療。有相關研究認為CC后48 h內或6周后進行子宮切除術較安全，以減少由宮旁組織中的炎癥反應引起的圍手術期并發癥的風險。一個單中心調查研究發現CC后接受RH的患者，在CC后6周內再次子宮切除手術的患者有較高的手術并發癥發生率，與宮旁炎癥反應有關[1，2]。本研究中，中間化療組二次手術平均間隔時間接近6周，而未中間化療組平均間隔時間不足4周，兩組在手術時間、術中出血量及術中術后輸血、住院時間及術后發熱方面有顯著性差異（P<0.05），有統計學意義，與文獻報道的術中及住院期間并發癥相一致。

既往關于CC后延遲RH的文獻，沒有評估其術后總體生存率，因此，不能評估延遲手術是否對疾病發生影響，最關切的就是在等待二次手術期間疾病進展出現的病灶宮旁浸潤或癌細胞擴散。

宮旁浸潤（parametrial invasion，PI）是宮頸癌的高危因素，提示預后不良。LVSI陽性和盆腔淋巴結轉移已被確定為宮旁浸潤（PI）的危險因素。其中，LVSI敏感性為80%，淋巴結轉移特異性為90%。兩項指標聯合起來預測宮旁狀態有較高價值，可幫助預測早期宮頸癌宮旁狀態。Koji Matsuo等[3]發現，僅有LVSI者與其他具有多個危險因素患者比較，有著近似的總生存期（5年無病生存率，87.9% vs 85.9%～90.2%）。有單因素分析結果臨床病理因素中的LVSI與宮頸癌術后復發率相關（P<0.05）[4，5]。LVSI陽性者5年無病生存率為74%，總生存率為80%；而LVSI陰性者5年無病生存率及總生存率均為93%[6]。可見LVSI在宮頸癌危險因素中的重要性。但LVSI的狀態常來自子宮切除術后標本，CCS的LVSI狀態能否預測子宮切除標本LVSI狀態存在爭議，Smith等[7]發現在無PI的患者其CCS的LVSI發生率顯著低，故認為CCS 的LVSI可成為具有發展前景的PI預測因子。因此，對于CCS的LVSI陽性患者再次行RH前等待期間的適當治療的合理性、可行性顯得十分必要，我們有充分的理論依據在等待期間給予中間化療一次。本研究均為CC后再次RH手術的病例，CCS提示LVSI陽性占比較大，中間化療組（84.0%）、未中間化療組（84.1%），比較兩組的LVSI狀態陽性及陰性值，差異無統計學意義（P=0.576）。

宮頸癌患者術后輔助全身化療與放療其生存率相比較，療效相當[3，8，9]。宮頸癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）1、2或3個周期的患者，可降低手術難度，防止腫瘤細胞術中蔓延，消滅微轉移腫瘤細胞，減少遠處轉移，從而提高患者的生存率[10-12]。一項隨機、多中心對照研究NACT增加化療周期也帶來了相應的副反應。化療敏感患者常于一個周期后就表現出臨床獲益，通常NACT只需1～2個周期的化療[3，4]。NACT患者術后LVSI比率（P=0.002）和腫瘤間質浸潤深度比率（P=0.001），明顯低于初始手術組，表明NACT有效降低術后復發的危險因素[13，14]。Katsumata等[15]發現，關于術后輔助治療NACT組明顯少于初始手術組（58% vs 80%；P=0.015）。NACT能顯著改善宮頸癌ⅠB期RH術后的總生存期[16]。NACT+RH與單純RH比較，顯著減少陽性淋巴結數目和宮旁浸潤程度[17]。Rydzewska等[12]回顧性分析報道，與單獨RH相比，NACT+RH有更低的淋巴結陽性率、宮旁浸潤和更長的無疾病進展期，均有統計學差異，但觀察到的總生存期沒有統計學差異。切除標本檢查發現，淋巴結轉移率NACT組較未行NACT組（P=0.001）更低，表明NACT可能消除了陽性淋巴結，使其轉為陰性[18]。

臨床上以鉑類為基礎與紫杉醇聯合的治療方案，療效確切，廣泛應用于臨床。一篇包括30例患者的臨床研究，表明NACT+RH是可行的，以鉑類為基礎與紫杉醇的聯合化療其毒性是可耐受的，治療反應率是顯著的[19]。以鉑類為基礎的NACT安全，無嚴重不良反應事件發生，且獲得良好的治療反應[18]。本研究中，中間化療方案為紫杉醇+卡鉑或紫杉醇+順鉑（TC或TP）方案，中間化療不能定義為NACT，但其所表現出的臨床治療及防止腫瘤細胞蔓延的意義與NACT相同，這是也本研究的相關理論依據。

本研究中，比較中間化療組與未中間化療組RHS的LVSI狀態有顯著性差異（P<0.001），具有統計學意義，中間化療組LVSI狀態表現出明顯的由CCS的陽性狀態，轉變為RHS的陰性狀態。因此，我們的研究證明了等待再次RH手術期間化療一次能夠阻止疾病進展出現的病灶宮旁浸潤和癌細胞擴散。

綜上所述，宮頸錐切術病理證實宮頸癌后實施再次根治性子宮切除的手術時機，建議在錐切術后48 h內或等待6周左右進行，以減少由于宮旁組織中的炎癥反應引起的圍手術期并發癥的發生。如實施再次根治性子宮切除的手術時間需要延遲，則建議在等待期間化療1次，以阻止病灶的宮旁浸潤或癌細胞擴散的發生。本研究的欠缺之處在于：（1）未分析化療一次發生不良反應對患者近期及遠期的影響；（2）因病例收集時間較短，截止本文結稿時間患者術后3～5年不等，不能分析其總體生存率來進一步證明研究結論，有待日后完善。

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（收稿日期：2018-08-09）