MIC-1與消化腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

周有文綜述，楊新魁審校（廣東醫(yī)科大學(xué)湛江校區(qū)，廣東湛江524002）

巨噬細(xì)胞抑制因子-1（MIC-1）也被稱為生長(zhǎng)分化因子 15，既是人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）超家族的分支成員，也是系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的成員[1]。MIC-1由活化的巨噬細(xì)胞分泌，因此也被稱為分泌型細(xì)胞因子，其具有抑制及促進(jìn)的雙重作用。MIMEAULT等[2]發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)MIC-1轉(zhuǎn)錄和分泌大量細(xì)胞因子，可促進(jìn)胎兒生存，同時(shí)抑制母體促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在胎兒發(fā)育和分化過(guò)程中、軟骨和骨骼形成時(shí)、細(xì)胞的炎性反應(yīng)發(fā)生中，以及出生到成年后急性損傷后組織的修復(fù)中，MIC-1都扮演著關(guān)鍵的生理角色[3]。在正常生理狀態(tài)下，MIC-1可在胰腺、肝臟、腎、乳腺、大腸及肺等組織中有少量表達(dá)，當(dāng)組織受到某些因素的刺激或誘導(dǎo)，例如炎性反應(yīng)、缺氧、急性損傷、器官功能衰竭、腫瘤等病理改變時(shí)，組織可通過(guò)自分泌和旁分泌方式作用于巨噬細(xì)胞及其周圍組織，使其大量表達(dá)MIC-1。MIC-1作為一種細(xì)胞與細(xì)胞之間表面受體的信號(hào)傳遞方式[4]，參與細(xì)胞凋亡、分化、增殖等過(guò)程。隨著對(duì)MIC-1的深入研究，SONG等[1]發(fā)現(xiàn)，MIC-1水平不僅與腫瘤的形成、發(fā)展密不可分，而且與腫瘤的復(fù)發(fā)、預(yù)后也有關(guān)系，有可能作為腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復(fù)查過(guò)程中新的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。本文就目前MIC-1與消化腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MIC-1與腫瘤的關(guān)系

在動(dòng)脈粥樣硬化和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)血清MIC-1水平明顯提高，因此MIC-1被認(rèn)為是增加慢性炎性反應(yīng)、引起疾病的誘因[5]。隨著研究人員對(duì)MIC-1的深入研究，BREIT等[6]發(fā)現(xiàn)，MIC-1水平與腫瘤的形成、發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，例如在前列腺癌、胰腺癌（PC）和大腸癌等組織中，MIC-1主要參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等過(guò)程，同時(shí)，其發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的血清高表達(dá)MIC-1時(shí)與預(yù)后、生存年限呈負(fù)相關(guān)，證明MIC-1不僅與腫瘤的形成、發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，也與預(yù)后存在一定關(guān)系。因此，MIC-1可考慮作為腫瘤的診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，以更好地評(píng)估腫瘤進(jìn)展、預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。

有證據(jù)表明，MIC-1同時(shí)具有致癌性和抗癌性[1]。文獻(xiàn)[7]報(bào)道，MIC-1起抗腫瘤作用，其啟動(dòng)區(qū)域是抑癌基因P53產(chǎn)物的靶點(diǎn)，可誘導(dǎo)MIC-1表達(dá)的增加，促使細(xì)胞周期停滯，屬于負(fù)性生長(zhǎng)因子。研究指出，MIC-1表達(dá)成纖維細(xì)胞的旁分泌作用可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和入侵[8-9]。在腫瘤形成的早期階段，MIC-1水平的升高可能作為代表宿主限制腫瘤生長(zhǎng)、抗腫瘤免疫反應(yīng)的一個(gè)標(biāo)志，但當(dāng)這種保護(hù)機(jī)制失效后，MIC-1可能又作為促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)的信號(hào)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[10]。因此，MIC-1的促進(jìn)、抑制作用主要取決于腫瘤的病理類型、分期及腫瘤細(xì)胞所處的微環(huán)境等[2]。

目前，MIC-1對(duì)腫瘤作用的機(jī)制尚不完全明確，需進(jìn)一步研究，但可以確定MIC-1表達(dá)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后存在密切相關(guān)。

2 MIC-1與大腸癌的臨床意義

大腸癌是臨床常見(jiàn)的消化道腫瘤，被認(rèn)為是世界上最普遍的癌癥之一，每年新發(fā)患者約有100萬(wàn)例，死亡患者約50萬(wàn)例。在全球惡性腫瘤的發(fā)病率中，男性大腸癌發(fā)病率位于第4位，女性位于第3位[11-12]。如何能早期診斷、檢測(cè)大腸癌并預(yù)防復(fù)發(fā)是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界主要的研究方向[13]。如果存在非侵入的檢測(cè)指標(biāo)并具有良好的診斷性能和較高的患者依從性，將較大程度上改善患者的預(yù)后，成為降低大腸癌病死率的一個(gè)關(guān)鍵因素。但到目前為止，臨床上選擇相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[14]。大量試驗(yàn)證明，MIC-1是一種新型腫瘤標(biāo)志物。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，MIC-1在人結(jié)腸組織和結(jié)腸癌細(xì)胞系中均表達(dá)，并在結(jié)腸癌患者血清中的表達(dá)水平明顯升高[15]。在機(jī)體從正常、息肉、腫瘤到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性轉(zhuǎn)變過(guò)程中，血清MIC-1表達(dá)水平伴隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程逐步上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[16]。眾多試驗(yàn)證明，大腸癌患者血清中MIC-1水平明顯高于大腸息肉或健康對(duì)照者，暗示MIC-1對(duì)大腸癌的發(fā)生和發(fā)展具有潛在作用。在臨床上不足以確診大腸癌，而連續(xù)檢測(cè)MIC-1處于高水平穩(wěn)定時(shí)，可作為腸癌高危人群的一種指標(biāo)[17]。SONG等[1]在3 282例健康者前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，隨著MIC-1水平的提高，結(jié)腸遠(yuǎn)端癌變的可能性不斷增大。雖然該觀點(diǎn)僅出現(xiàn)在這篇報(bào)道中，但是不能排除其存在的可能性。

在功能上，MIC-1在大腸癌的形成和發(fā)展過(guò)程中具有多效性。在大腸癌惡化期間，MIC-1可以產(chǎn)生多效性誘發(fā)或影響作用，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞消極或積極地調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡，同時(shí)入侵和轉(zhuǎn)移到相關(guān)癌細(xì)胞類型、疾病階段、腫瘤微環(huán)境中。在早期大腸癌階段，MIC-1可以作為腫瘤抑制蛋白來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤的凋亡。但其在大腸癌晚期時(shí)可促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散、遷移，入侵或轉(zhuǎn)移到旁組織、器官，甚至轉(zhuǎn)移到更遠(yuǎn)的組織或器官。在遺傳上，MIC-1可作為表觀遺傳改變的信號(hào)元素參與影響癌細(xì)胞或調(diào)節(jié)癌細(xì)胞惡化可能發(fā)生的通路，且誘發(fā)特定的細(xì)胞類型做出相應(yīng)的反應(yīng)[2]。因此，有學(xué)者提出聯(lián)合檢測(cè)血清MIC-1與基因型可能提高診斷準(zhǔn)確率。研究報(bào)道，對(duì)血清MIC-1水平和基因型進(jìn)行檢測(cè)，兩者都與患腸癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，并有轉(zhuǎn)移的可能[17]。然而，患有MIC-1等位基因的患者至少有2倍的可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。也有研究報(bào)道，雖然患有MIC-1等位基因的患者會(huì)更早地復(fù)發(fā)，但是存活的時(shí)間更長(zhǎng)。上述2種結(jié)論存在明顯矛盾，使得對(duì)血清MIC-1測(cè)定和基因型決定的解釋變得復(fù)雜。目前，暫時(shí)缺少相關(guān)文獻(xiàn)解釋，但作者認(rèn)為可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）等技術(shù)進(jìn)一步研究基因型的作用。

有研究表明，某些腫瘤標(biāo)志物如CEA、CA19-9、CA242對(duì)于結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值有限，診斷敏感度和特異度不高，單一指標(biāo)中MIC-1具有較高的敏感度和特異度，這可能與MIC-1廣泛存在于細(xì)胞表面TGF-β受體上，并在腫瘤細(xì)胞侵襲和機(jī)體炎性反應(yīng)上存在信號(hào)逐級(jí)傳導(dǎo)有關(guān)[18]。為了糾正單一指標(biāo)對(duì)結(jié)直腸癌診斷的局限性，降低漏診率，聯(lián)合MIC-1與CEA或其他腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)是否能提高大腸癌的診斷率還有待于研究證明。CEA敏感度和特異度不高，易受其他疾病的影響，且對(duì)大腸癌診斷缺乏特異性，對(duì)結(jié)直腸癌早期診斷價(jià)值不佳，但可作為評(píng)價(jià)預(yù)后與復(fù)發(fā)的相關(guān)指標(biāo)[19-20]。WANG等[21]研究結(jié)果顯示，大腸癌診斷和早期診斷患者血清MIC-1的敏感度為43.8%和38.5%，各自的特異度相對(duì)高于CEA（36.6%和27.3%）。在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，術(shù)后的血清MIC-1表達(dá)水平明顯升高，且在100%的肝轉(zhuǎn)移患者中觀察到明顯增加。除TNM分類和分化等級(jí)外，MIC-1是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子，有助于整體的生存，這說(shuō)明MIC-1對(duì)腫瘤預(yù)后和復(fù)發(fā)有一定特異性，且特異度強(qiáng)于CEA。雖然MIC-1在大腸癌的診斷和早期診斷中有較高的敏感度和特異度，但是目前依然不能成為確診大腸癌的生物學(xué)標(biāo)志物。不少學(xué)者提出聯(lián)合檢測(cè)MIC-1與其他腫瘤標(biāo)志物可提高診斷大腸癌特異度的觀點(diǎn)，該觀點(diǎn)已有研究者證明，但是還需進(jìn)一步試驗(yàn)及更有力的證據(jù)讓人信服。總之，血清MIC-1與大腸癌的形成、發(fā)展、預(yù)后和復(fù)發(fā)存在密切聯(lián)系。

3 MIC-1與PC的關(guān)系

盡管PC的發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家并不高，明確診斷PC中約95%為胰腺導(dǎo)管腺癌，但PC被認(rèn)為是最致命的疾病之一，5年生存率低于10%。改善患者的生存需要在早期診斷該病，因此，必須識(shí)別更具體和更敏感的標(biāo)記，以便用于早期發(fā)現(xiàn)PC[18，22-23]。經(jīng)過(guò)多年的研究、診斷和治療進(jìn)展，PC患者的生存率已經(jīng)提高30%～40%，約15%的患者在治療過(guò)程中提前診斷[24]。不幸的是，由于缺乏明顯的臨床癥狀，大多數(shù)患有PC患者都被確診為晚期，且預(yù)后較差。早期診斷PC是成功治療和改善預(yù)后的最佳機(jī)會(huì)。研究表明，多個(gè)血清生物標(biāo)記水平在PC患者血清中升高，包括熱休克蛋白27和腫瘤特異性生長(zhǎng)因子，但這些生物標(biāo)志物的診斷性能不夠，特別是對(duì)PC早期診斷能力有限[25]。CA19-9已被廣泛用作PC血清學(xué)診斷腫瘤標(biāo)志物[26]，其較多研究中已被報(bào)告其具有一定臨床意義，但PC患者早期階段血清CA19-9表達(dá)水平上升不到50%，因此對(duì)其預(yù)測(cè)預(yù)后和療效仍存在爭(zhēng)議[27]。WANG等[24]通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)1 472例參與者，發(fā)現(xiàn)PC患者血清MIC-1水平明顯高于對(duì)照組，包括良性PC、慢性胰腺炎及健康人群。在一項(xiàng)研究中，胰腺組織健康人群血清中MIC-1為剪切過(guò)程成熟度高并含有TGF-β家族中保守序列合成的7-半胱氨酸結(jié)構(gòu)域的同源性二聚體蛋白物，該蛋白相對(duì)分子質(zhì)量約為25×103，常呈極低水平表達(dá)，甚至發(fā)現(xiàn)PC患者血清MIC-1敏感度高于CA19-9[21]。且研究中受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析顯示，其在鑒別早期PC和健康者血清中的敏感度也高于CA19-9，表明MIC-1與PC的形成和發(fā)展有一定相關(guān)性。因此，MIC-1有可能代替CA19-9作為PC潛在的新生物標(biāo)志物。大量的證據(jù)表明，MIC-1在致癌相關(guān)的活動(dòng)中扮演著重要角色，如增殖、遷移、細(xì)胞凋亡等[2，28-29]。事實(shí)上，MIC-1具有雙重功能，在正常上皮細(xì)胞中可以誘導(dǎo)生長(zhǎng)和分化，同時(shí)促進(jìn)PC細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移[30]。但是MIC-1引起腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究甚少，可能與PC患者的體重持續(xù)下降有關(guān)[31]，目前尚無(wú)明確結(jié)論。

ZHOU等[32]通過(guò)ELISA檢測(cè)160例PC患者血清MIC-1，并利用Kaplan-Meier辦法對(duì)生存數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，PC患者血清MIC-1水平小于或等于1 932 pg/mL的平均生存期為（18.66±2.43）個(gè)月，而高M(jìn)IC-1水平的平均生存期為（15.62±2.44）個(gè)月，因此血清MIC-1與PC患者的預(yù)后有關(guān)，血清MIC-1水平越高，PC患者預(yù)后越差，MIC-1水平可用于預(yù)測(cè)PC患者的生存率。WANG等[24]研究發(fā)現(xiàn)，PC患者行切除術(shù)后，血清MIC-1水平明顯降低，在復(fù)發(fā)時(shí)恢復(fù)到較高水平，故推斷MIC-1在PC患者預(yù)后及復(fù)發(fā)中起重要作用。有研究者提出，聯(lián)合檢測(cè)能提高M(jìn)IC-1對(duì)PC早期診斷的敏感度及特異度。不少試驗(yàn)證明，MIC-1與CA19-9聯(lián)合檢測(cè)的敏感度及特異度大大高于單一檢測(cè)。因此，兩者聯(lián)合檢測(cè)有可能成為診斷PC一種新的腫瘤診斷標(biāo)志物。最近有研究發(fā)現(xiàn)，MIC-1除與CA19-9聯(lián)合檢測(cè)可提高特異度外，與micro-RNA聯(lián)合檢測(cè)也可提高特異度，提高程度更明顯[33]。因此，MIC-1將在PC診斷、預(yù)后、監(jiān)控治療方面與其他標(biāo)志物構(gòu)成新的結(jié)合腫瘤標(biāo)志物。

4 小結(jié)與展望

關(guān)于MIC-1和其生物學(xué)作用還有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。雖然MIC-1與消化腫瘤在早期診斷、預(yù)后、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)等方面有密切關(guān)系，但其仍然不能作為消化腫瘤的確診生物標(biāo)志物。目前，MIC-1對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。希望研究人員在未來(lái)能更集中地研究血清MIC-1的變化趨勢(shì)，將其與腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展相對(duì)應(yīng)。有試驗(yàn)證明，血清中MIC-1水平受非甾體抗炎藥的使用從而影響消化腫瘤的預(yù)后，因此，需要盡可能排除藥物對(duì)血清MIC-1水平的影響，以便可以進(jìn)一步提高診斷、監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)功能[34]。但是，臨床研究人員也不能忽略MIC-1在消化系統(tǒng)中的炎性反應(yīng)作用。MIC-1在大腸癌的術(shù)后復(fù)發(fā)、化療、預(yù)后中可能有潛在的炎性反應(yīng)促進(jìn)作用。MIC-1在早期術(shù)后復(fù)發(fā)是否具有較高的敏感度和特異度，是否能夠準(zhǔn)確、可靠地診斷腫瘤并提供患者后續(xù)治療程序的相關(guān)研究較少。作者認(rèn)為，MIC-1被接受作為臨床有用的生物標(biāo)記之前，需要證明以下問(wèn)題：（1）MIC-1檢測(cè)是否可以支持治療管理；（2）MIC-1能否用于常規(guī)的臨床實(shí)踐或臨床測(cè)量；（3）MIC-1水平是否能給予診斷和預(yù)后信息；（4）MIC-1是否可以用于特定疾病的臨床診斷（例如可診斷心力衰竭的B型利鈉肽和診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征的肌鈣蛋白）。MIC-1的眾多生物學(xué)作用有待繼續(xù)研究證明。

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