葡萄糖轉運蛋白1在惡性腫瘤中的臨床研究進展

趙玲瓊，羅治彬綜述，張獻全△審校（.重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤科，重慶40006；.重慶市人民醫院腫瘤科40000）

惡性腫瘤細胞的主要特征是快速克隆性增殖。隨著腫瘤細胞數量的增加，其能量消耗也越來越大。腫瘤細胞為了滿足自身新陳代謝的需要，會增加葡萄糖的攝取，而葡萄糖轉運的主要載體——葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）在這一過程中發揮了重要作用。本文綜述近年來GLUT1在惡性腫瘤中的臨床研究進展。

1 GLUT1分布、結構及功能

GLUT是分布在細胞膜上的跨膜糖蛋白，其主要作用是介導葡萄糖跨膜轉運，是癌細胞攝取葡萄糖的關鍵蛋白。目前已發現的GLUT/SLC2A家族總共有14種，包括 GLUT1～12、HMIT 和 GLUT14等，GLUT1是分布最廣泛的轉運蛋白家族成員。在已知的人類遺傳性疾病中，GLUT1的基因突變可能影響正常的葡萄糖攝取，從而導致一系列疾病，如腦萎縮、智力低下、發育遲緩、癲癇等。另一方面，當細胞惡變時，葡萄糖會成為最重要的能量來源，GLUT1可在多種腫瘤中呈高表達，這使得臨床可將GLUT1表達作為癌癥檢測指標。

葡萄糖的跨膜轉運研究歷史已逾100年。1952年，學者首次提出了GLUT的概念；1977年，首次從紅細胞中分離出了GLUT1；1985年，GLUT1基因序列被確定；2014年，首次解析了GLUT1的三維晶狀體結構[1]。GLUT1具有向內開放構象，由12個跨膜螺旋的氨基端和羧基端組成2個結構域，這種構象可以使研究人員精確地繪制出GLUT1致病突變的結構。

即使在無氧環境中，惡性腫瘤細胞也可以通過無氧酵解來確保其腫瘤細胞保持高增殖率。研究表明，腫瘤細胞中GLUT1高表達可以促進腫瘤細胞對葡萄糖的轉運吸收，為無氧糖酵解過程提供豐富的原料，從而促進腫瘤細胞的侵襲、生長和轉移[2]。腫瘤細胞對葡萄糖的缺乏較敏感，當葡萄糖吸收減少時會抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡，為了確保葡萄糖的攝取量，腫瘤細胞膜中GLUT1的表達被上調，從而促進葡萄糖被轉運到細胞[3]。GLUT1在腫瘤組織中葡萄糖的利用方面起重要作用。GLUT1不僅能反映腫瘤的增殖、惡性程度、缺氧、侵襲和轉移等病理特征，還能夠對預腫瘤分期、分級、療效和預后等給予客觀評價。

2 GLUT1在惡性腫瘤診斷中的作用

大量臨床研究表明，惡性腫瘤組織中GLUT1呈高表達，因此可以推測GLUT1作為分子標記，可能在惡性腫瘤診斷中有潛在應用價值，但目前關于其診斷價值的研究較少。CARVALHO等[4]對多種腫瘤組織進行免疫組織化學分析發現，GLUT1在不同腫瘤中的表達情況不同，其在肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、肝母細胞瘤中沒有表達，從而可以聯合18F-PDG PET作為鑒別腫瘤類型的免疫組織化學分子。YAN等[5]運用免疫組織化學對129例惡性黑色素瘤患者和59例良性痣患者分析后發現，ProEx C和GLUT1在惡性黑色素瘤患者中的表達明顯高于良性痣患者，且與潰瘍和腫瘤厚度有關。結果表明，ProEx C和GLUT1是痣分化為惡性黑色素瘤的潛在標記。PEREIRA等[6]分析了口腔鱗癌和口腔上皮發育異常患者中GLUT1的表達，結果發現，GLUT1在上皮發育異常患者中有更高的表達，提示GLUT1的高表達可能與口腔癌早期階段有關系。IVINA等[7]研究了Ki-67和GLUT1表達在口腔黏膜上皮細胞惡性轉化中的診斷價值，發現GLUT1在口腔上皮細胞膜中的表達強度和細胞異型性有關，其可以增加細胞的增殖活性，由此提出GLUT1作為復層鱗狀上皮細胞惡性轉化的早期診斷標志物。NEMEJCOVA等[8]應用免疫組織化學對336例子宮內膜標本進行檢測，其中包括子宮內膜癌、非典型增生組織和健康組織等。結果發現，健康組織中未發現GLUT1表達，在非典型增生和子宮內膜癌中，GLUT1的表達明顯升高，且子宮內膜癌中的陽性表達水平高于非典型增生組織，而CANPOLAT等[9]也有相似發現。因此，GLUT1可以作為鑒別宮頸典型增生和非典型增生的指標，且可用于判斷腫瘤的良惡性。但因目前GLUT1的研究都局限于腫瘤標本，早期診斷應用價值有限，外周血液中的表達是否有診斷價值也尚無研究，因此，GLUT1表達是否具有早期診斷意義有待進一步研究。

3.4 GLUT1在靶向治療中的作用 腫瘤分子靶向治療開創了腫瘤治療的新領域。目前，主要通過抑制

3 GLUT1在惡性腫瘤治療中的作用

3.1 GLUT1表達與新輔助治療及腫瘤進展的關系 目前，惡性腫瘤的治療以綜合治療為主，單一治療模式對腫瘤的療效仍有限。新輔助治療作為不能手術的術前誘導緩解治療。SHIM等[10]發現，GLUT1表達與化療敏感性相關，研究表明，GLUT1表達是新輔助放化療治療直腸癌患者的病理完全緩解和復發的預測因素，其可作為新輔助治療對直腸癌治療效果的評價指標。因為缺乏相應的腫瘤標志物，識別早期結腸癌的高風險進展是臨床的難題之一。MURATORI等[11]分析了162例非轉移性Ⅰ～Ⅲ期結腸癌手術切除術患者，該研究為識別早期高風險結腸癌提供了可能，hERG1（+）/GLUT1（-）可作為早期結腸癌風險評估的生物標志物。MAKI等[12]回顧性分析了105例ⅠA期肺腺癌完全切除術后患者，并根據國際肺癌研究協會（IASLC）/美國胸科協會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）分類系統，將肺腺癌患者分為侵襲組和非侵襲組，結果表明，GLUT1表達陽性與早期肺腺癌的侵襲、疾病早期復發有關，GLUT1和Ki-67在早期肺腺癌的惡性潛能中起重要作用，可以作為判斷肺腺癌侵襲性的標志物。以上研究表明，GLUT1可以作為新輔助治療及腫瘤侵襲性的判斷指標。

3.2 GLUT1表達與化療耐藥的關系 化療目前仍是治療惡性腫瘤的最重要途徑，化療耐藥是化療失敗的主要原因，深刻理解化療耐藥機制對改善惡性腫瘤預后有重要作用。研究表明，GLUT1表達與抗腫瘤藥物耐藥有關，改變GLUT1表達可能影響腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。WANG等[13]運用逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測5-氟尿嘧啶（5-FU）化療耐藥大腸癌人腸腺癌細胞（HCT-8）/5-FU細胞系中的GLUT1時發現，鈣離子滲透性瞬時受體電位通道5（TrpC5）和GLUT1的表達明顯高于普通大腸癌HCT-8細胞系。進一步臨床試驗分析了手術后行2個周期5-FU輔助化療的72例進展期大腸癌患者，以手術標本行免疫組織化學分析，結果顯示，在28例取得部分緩解或完全緩解中僅有4例TrpC5和GLUT1高表達，而44例取得疾病穩定或疾病進展的患者中有21例患者TrpC5和GLUT1高表達。結果證實了TrpC5/GLUT1高表達與進展期結直腸癌化療耐藥有密切關系。LIU等[14]也有相同發現，且進一步發現GLUT1的表達能被一種特異性抑制劑——WZB117所抑制，明顯提高5-FU耐藥的結直腸癌細胞對藥物的敏感性。WANG等[15]探討了GLUT1表達下調與頭頸癌細胞對順鉑化療的敏感性。在CAL27細胞系中，ANTI-GLUT1抗體用于抑制GLUT1蛋白表達，GLUT1 shRNA用于敲除GLUT1的mRNA，結果顯示，抑制GLUT1的表達可以提高CAL27細胞系對順鉑化療的敏感性。XU等[16]在喉癌HepG2細胞中也有相似的發現，且發現可以同時抑制GLUT1表達及PI3K/Akt通路的物質——芹菜素，并提出芹菜素可以通過抑制GLUT1和PI3K/Akt表達提高喉癌細胞對順鉑的敏感性。HSIEH等[17]觀察到，GLUT1和骨橋蛋白在缺氧的骨肉瘤細胞中表達上調，內源性骨橋蛋白可以調節GLUT1及GLUT3在骨肉瘤中的表達，增強葡萄糖吸收進入細胞的程度，并證明了GLUT抑制劑——根皮素可以直接誘導癌細胞的凋亡。低劑量的根皮素聯合化療藥物（如柔紅霉素、5-FU、依托泊苷、氨甲蝶呤等）可以增強抗腫瘤效果，由此證明，GLUT抑制劑對骨肉瘤化療藥物敏感性有增強作用。LI等[18]發現，microRNA-218過表達可以明顯降低葡萄糖的攝取速度和谷胱甘肽（GSH）總量，增強膀胱癌對順鉑的敏感性。GLUT1表達上調可以恢復膀胱癌細胞系T24和EJ對順鉑的耐藥性，由此提出，microRNA-218通過靶向GLUT1表達增加膀胱癌細胞對順鉑的敏感性。綜上研究顯示，GLUT1表達可能與化療藥物耐藥有關，抑制GLUT1表達可恢復化療藥物敏感性，相關結論有待于進一步的臨床大規模研究。

3.3 GLUT1表達與放療敏感性相關 多項研究顯示，GLUT1表達與腫瘤放療的敏感性相關，抑制GLUT1表達可以增強腫瘤對放療的敏感性，從而增強放療抗腫瘤療效。缺氧是影響腫瘤放射敏感性的重要因素，GLUT1高表達被認為是惡性腫瘤缺氧的可能標志。YAN等[19]研究發現，在體外試驗中，轉染GLUT1反義寡核苷酸（AS-ODNs）后，MTS檢測顯示，輻射組存活率隨著培養時間的延長而降低，而隨著輻射劑量的增加，細胞存活率也明顯降低。在相同的輻射劑量下，GLUT1 mRNA及蛋白的表達量在放療前后有明顯差異。在體內試驗中，8 Gy放療劑量加轉染GLUT1反義寡核苷酸與單純8 Gy放療劑量比較，GLUT1 mRNA和蛋白的表達明顯下降。由此提出，喉癌的放療抵抗性可能與GLUT1的表達增加有關，GLUT1 AS-ODNs通過抑制GLUT1的表達提高喉癌的放射敏感性。BAO等[20]發現，芹菜素與GLUT1 AS-ODNs對GLUT1的影響有相同機制，通過抑制GLUT1表達可提高化療敏感性，也可提高放療敏感性。在宮頸癌和乳腺癌研究中，GLUT1對放療敏感性的影響也有類似的結果[21-22]。GLUT1基因功能及抑制GLUT1蛋白作用進行GLUT1靶向治療。相關研究顯示，某些小分子物質可以通過調控GLUT1表達通路來調節GLUT1的表達，以發揮抗腫瘤作用。CHEN等[23]的研究發現，常山酮可以通過調控AKT/mOTR信號通路抑制GLUT1表達，減少腫瘤細胞葡萄糖吸收，從而抑制結直腸癌的發展。超過50%的結直腸癌患者存在KRAS和BRAF基因突變，這是結直腸癌治療失敗的主要原因。YUN等[24]發現，大劑量維生素C在體外可以選擇性作用于含有KRAS或BRAF突變的人結腸癌細胞，維生素C可聯合其他靶向藥物，增強靶向藥物治療結腸癌的療效。LIU等[25]研究設計并合成了2種新的甘露糖結合鉑復合制劑4A和4B，用于體外和體內的抗腫瘤活性，與奧沙利鉑比較，2種配合物在6種人腫瘤細胞系中均有明顯的水溶性增強和優良的細胞毒性作用。進一步研究表明，復合制劑4A可以直接作用于GLUT1介導其抗腫瘤活性，比奧沙利鉑擁有更好的安全性和有效性，這為甘露糖結合鉑配合物的臨床應用提供了可能。其他某些小分子化合物，如姜黃素、D阿洛糖、環格列酮等，均報道其可通過抑制GLUT1表達而發揮抗腫瘤活性。隨著研究的進一步深入，GLUT1有可能成為靶向治療惡性腫瘤的治療靶點。

4 GLUT1在惡性腫瘤預后中的作用

GLUT1-1在惡性腫瘤的發生、發展、侵襲及轉移過程中均有重要意義。研究發現，GLUT1陽性表達與多種惡性腫瘤預后不良有關。KOH等[26]對269例非小細胞肺癌患者手術標本進行免疫組織化學分析，發現在肺鱗狀細胞癌和肺腺癌中GLUT1高表達患者各占99%和 50%，兩者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。多因素分析發現，GLUT1表達淋巴管浸潤和pTNM分期相關。生存分析提示，GLUT1高表達與肺腺癌的總生存率呈負相關。DAVIS-YADLEY等[27]發現，GLUT1表達與胰腺癌組織學類型及FDP-PET最大攝取率無明顯相關性，但GLUT1表達增加與胰腺癌切除后總生存率降低有關，表明GLUT1表達是胰腺癌潛在的預后標志物。GOOS等[28]采用免疫組織化學方法檢測了350例結直腸癌肝轉移肝切除術標本及相應的原發腫瘤標本GLUT1的表達情況，發現高表達的GLUT1與結直腸癌肝轉移肝切除術后良好的預后有關，GLUT1表達陽性時患者總生存率更長。研究顯示，GLUT1表達陽性與口腔鱗癌的腫瘤分級、分期、大小、淋巴結轉移、吸煙、遠處轉移等有相關性，GLUT1高表達與腫瘤侵襲性較強及總生存期較短有關。LEWITOWICZ等[29]的研究結果提出，胃腸道間質瘤的總生存期與CD63和GLUT1高表達相關，且二者表達有密切相關性，CD63和GLUT1高表達可以作為胃腸道間質瘤的預后指標。GLUT1陽性表達可作為惡性腫瘤的不良預后指標，在胃癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、骨肉瘤等腫瘤中對GLUT1的研究均有類似的結果。YU等[30]對GLUT1在腫瘤中的作用進行meta分析發現，GLUT1的表達增高與總生存率、無病生存率降低有關，且與腫瘤分化程度、淋巴結轉移、腫瘤體積大小有關。綜合各項研究表明，GLUT1可以作為各種癌癥預后的理想生物標志物。

綜上所述，GLUT1不但能夠通過介導葡萄糖的轉運為惡性腫瘤細胞提供能量，而且還能參與腫瘤的發生、侵襲、轉移等過程，在惡性腫瘤的診斷、治療和預后方面具有潛在價值。在診斷方面，需要更多的臨床研究對其診斷價值進行探索。在治療方面，GLUT1有望成為新的基因治療靶點。在預后方面，GLUT1陽性表達增高意味患者的生存期更低。有理由相信，通過對GLUT1的深入研究，必將進一步闡明腫瘤的發病機制，為惡性腫瘤的診斷、治療及預后提供一種理想的標志物。

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