乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2的研究進展*

李連心，張楚微，肖　娟　綜述，翟立紅審校（湖北文理學院，湖北襄陽441053）

乳腺癌的高發病率是遺傳基因、環境因素、生活方式等共同作用的結果。外部因素主要有個人生活習慣、物理因素、化學致癌、雌激素長期作用、生殖方式、外部環境等，有很高的基因-環境交互作用。內部因素主要與BRCA1/BRCA2基因的遺傳多態性相關，癌腫半數以上發生于乳腺外上象限，其次為乳腺中央區和其他象限。遺傳性的乳腺癌，占所有乳腺癌患者的5%～10%。近年來對遺傳性乳腺癌的研究取得了很大的進展，其中最常見的乳腺癌易感基因是BRCA1和BRCA2，分別定位在17q21和13q12，其基因突變或缺失與具有遺傳傾向的乳腺癌的發病直接相關，確認BRCA1和BRCA2的突變位點有助于乳腺癌早期預防、早期診斷、早期治療。而且在這2個基因上已經發現了300多個突變位點，BRCA1/BRCA2的突變廣泛存在于大部分家族性乳腺癌中[1]。若該基因發生突變，家族性乳腺癌中的子代所有成員均有50%的概率會攜帶此突變基因[2]。BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者70歲時單側乳腺癌的累積發病風險（外顯率）分別為67.2%（sx 0.100）和76.8%（sx 0.079）。但與 BRCA1不同的是，BRCA2基因突變攜帶者70歲后乳腺癌累積發病率繼續增高，到80歲時達93.1%。BRCA1/BRCA2基因突變攜帶者對側乳腺癌10、20年的累積發病率分別為19.4%（sx 0.089）和50.3%（sx 0.155）[3]。現對乳腺癌與乳腺癌BRCA1/BRCA2基因相關性的研究進展進行綜述。

1　BRCA1基因

1990年，HALL等[4]首先發現了與家族遺傳性乳腺癌有關系的遺傳基因，并命名為乳腺癌易感基因——BRCA1。BRCA1為一種DNA結合蛋白，編碼一個具有18個氨基酸的蛋白質，定位于17q21區的中間大約100 kb區域內，含有24個外顯子和22個內含子，其中22個編碼為轉錄子[5]。YARDEN等[6]的研究發現在美國Ashkenazi猶太族婦女中BRCA1突變率較高，而且伴高頻率的p53基因突變。BRCA1基因也會影響細胞生長和分化，BRCA1的表達與細胞周期相關，并以磷酸化蛋白的活性形式存在，在遺傳性和散發性乳腺癌中都發現BRCA1mRNA水平降低[7]。關于BRCA1在DNA的修復過程中，不同的研究之間存在著巨大的差異，得出抑制DNA修復或促進等不同的細胞系，目前很多研究都支持BRCA1促進DNA修復的過程[8]。單核苷酸多態性（SNP）指在基因組水平上由于單個核苷酸位置上存在轉換、顛換、插入、缺失等變異所引起的DNA序列多態性。國內外有許多研究已經證實，SNP與包括惡性腫瘤在內的多種疾病有顯著的相關性，而一些SNP的特定基因位點與特定疾病的易感性密切相關，從而SNP被廣泛應用于基因組分析、生物信息自動化檢測、簡單和復雜疾病的遺傳研究及全球種族遺傳學研究等[9-11]。對于BRCA1易感基因的SNP報道有很多，如現有研究通過對388例乳腺癌患者和482例健康對照者的FGFR2的7個SNP位點進行PCR擴增和測序測定，從而發現rs2981578等位基因型A，是乳腺癌的保護性因子，是與乳腺癌有關的基因，但rs3750817等位基因CT則是必不可少的一個潛在危險因素[7]。因此，對易感基因BRCA1的SNP位點進行早期診斷，做到早期預防，或最終應用于臨床，可望成為現實。所以對乳腺癌患者易感基因BRCA1的SNP研究具有實際意義。

2　BRCA2基因

乳腺癌BRCA2基因是20世紀90年代發現的與家族遺傳性乳腺癌密切相關的抑癌基因[12]。BRCA2于1994年由WOOSTER等[13]發現，定位于人類染色體13q12，作為患乳腺癌的高危險基因，其與卵巢癌的發生相關性較小，而與男性乳腺癌患者的家族遺傳性相關。有報道顯示，BRCA2基因與遺傳性的乳腺癌高度相關，表達的蛋白在細胞周期中通過同源重組修復DNA“雙鏈”。BRCA2在染色體上的跨度大約為70 kb，其中編碼區含有 10 987 bp，且富含AT（約64%），其基因序列與BRCA1無明顯關系。BRCA2由27個外顯子組成，當其發生突變時，發生遺傳性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌及前列腺癌的概率也明顯增加。當2條染色體上BRCA2基因同時發生突變，乳腺癌及其他腫瘤發生的機會就會明顯升高，BRCA2所致乳腺癌具有遺傳相關性高、雙側性、多位點、分化性差、浸潤性強，突變是特異性微缺損的特點。

在近期國外的研究中，FACKENTHAL等[14]通過434例來自尼日利亞伊巴丹的大學學院醫院的乳腺癌患者檢測中發現，尼日利亞乳腺癌患者的BRCA1和BRCA2突變頻率異常高（分別為7.1%和3.9%）。該研究中，16種不同的BRCA1突變，其中7種尚缺少報道，同時發現了13種不同的BRCA2突變，其中6種是以前未報道的。ZHANG等[15]對于中國華北地區的409例患有家族性乳腺癌的中國婦女的生殖系突變進行了篩選，總共發現了43個基因突變，包括17個新的突變和6個復發突變。BRCA1和BRCA2突變的頻率分別為3.9%（16/409）和 6.6%（27/409），BRCA2的突變率比BRCA1基因的突變率高1.7倍。RODRIGUEZ等[16]在對古巴大型公立醫院中336例患乳腺癌的婦女進行了血液樣本的DNA分析后，發現了8種突變，一個BRCA2突變（在2例婦女中發現了C.3394C＞T）。TROUDI等[17]對突尼斯36例乳腺癌患者的研究中，發現2個移碼突變（在BRCA2中觀察到1309del4和c 5682insA），19%（7/36）的家族病例發生了BRCA1或BRCA2基因的有害突變。DE JUAN JIMéNEZ等[18]在瓦倫西亞（東西班牙）癌癥遺傳咨詢項目中，在1 763個遺傳乳腺癌（BC）家族中發現了155個BRCA2基因，高復發率的BRCA2突變是c.9026_9030delATCAT、c.3264insT和 c.8978_8991del14這個基因中所有突變的43.2%，是迄今為止最常見的突變。

而國內的相關研究，饒南燕等[19]通過對219例患者檢測，16例位于BRCA2家族性乳腺癌/卵巢癌患BRCA2的突變率為28.6%（2/7）。張文夏等[20]通過對深圳地區64例和外來人員138例檢測發現BRCA2基因突變率為23.4%和24.6%，且兩組均檢測到同一種BRCA2基因突變（EXoNllf第910堿基T被C取代）。在崔振等[21]的研究中，16例家族性乳腺癌患者發現3例致病性突變，突變率為18.75%，其中2例為新發現的突變，單個堿基替換引起的編碼氨基酸改變M2610I和2405 delT（stp729）導致蛋白截短，另1例是已報道的無義突變E2924X，散發性乳腺癌患者中未發現致病性突變，BRCA2突變與家族性乳腺癌發生密切相關。馬中良[22]在52例乳腺癌患者中發現3個（5.8%）BRCA2的致病性突變（2001delTTAT、4099＞T、5873C＞A），其中，家族性乳腺癌突變率達到12%（3/25），在單純早發性乳腺癌病例中未發現致病性突變。

3　小　結

BRCA1/BRCA2基因突變與乳腺癌的發生、發展及治療均密切相關，但在乳腺癌中的作用及調節機制尚不十分清楚。對BRCA1/BRCA2基因研究的不斷深入及細化，明確BRCA1/BRCA2的調控機制，不僅可以對BRCA1/BACA2相關性乳腺癌患者做到早期預防、早期診斷、早期治療，還期待發現新的、有意義的基因多態性、基因突變及基因水平的治療靶點，為臨床中乳腺癌的個體化預防和治療提供科學依據，且進一步指導BRCA1/BRCA2相關性乳腺癌的診斷和治療。目前推測隨著對BRCA1和BRCA2進一步深入的研究，對闡明散發性乳腺癌的發病機制、早期診斷和判斷預后、藥物敏感性、良惡性疾病的鑒別等方面具有一定的應用價值。