心肌纖維化診斷方法的研究進展*

董　倩　綜述，鄧瓊珍審校（重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶400016）

心肌纖維化（MF）是指心肌組織中出現細胞外基質過量沉積，膠原濃度和容積分數顯著升高，膠原成分比例失調且排列紊亂為主要特征的疾病[1-2]。已有大量臨床實踐表明，MF程度與心臟泵衰竭死亡率及心源性猝死率顯著相關，與患者預后密切相關。在心肌梗死患者中，嚴重的纖維化通常會導致不可逆的心室重塑，最終引起慢性心力衰竭（CHF）。在心肌病患者中，MF也被認為是發生心律失常的病理基礎，通常被認為與心臟性猝死有關[3-4]。故MF的早期識別及定量、定位分析對于顯得十分重要。

目前，可用于評價MF的方法主要有3種：延遲釓增強心血管磁共振成像（CMR-LGE）、超聲及血清學指標。其中CMR-LGE是公認的“金標準”，但有其局限性，血清學檢測也不能進行心肌定位，故超聲評價MF越來越引起大家的重視，近年來的發展迅速。2016年GAIBAZZI等[5]研究關于超聲心動圖瘢痕成像技術（eSCAR）評價MF的研究成果得到了充分的肯定和推廣。現就這3種方法逐一進行綜述。

1　CMR?LGE

CMR-LGE可以在身體無創條件下識別MF，是目前評價MF的“金標準”。無創性心血管磁共振成像（CMR）檢查可準確評價心臟結構和功能，結合延遲釓增強成像（LGE）能夠全面評價心肌灌注和心肌活性。組織病理學上LGE程度與MF或壞死范圍高度一致，因此，LGE-MRI具有重要的臨床意義。

CMR-LGE的工作原理：釓類對比劑屬于非特異性細胞外間隙MRI對比劑，相對分子質量小，具有親水性；不能進入細胞內，無特殊的靶器官，靜脈注射后迅速分布到全身血管系統，隨即彌散到血管外細胞間隙，并很快達到平衡期，97%以上經腎臟排出。釓類對比劑是通過改變氫核周圍的磁場起作用，低濃度（0.1～0.2 mmol/kg）時主要通過縮短氫離子的T1時間而使T1WI上信號升高，故增強后一般只作T1WI掃描；但高濃度時，對T2WI也有影響。CMR-LGE分為離子型（Gd-DTPA）和非離子型（Gd-DTPA-BMA），一般認為非離子型比離子型的滲透性及黏滯度更低，安全性更高。兒童、老年人、過敏體質或大劑量使用者最好用非離子型。非離子型為細胞外對比劑，不能通過正常細胞膜；正常心肌細胞排列緊密，占據心肌組織的絕大部分空間，而細胞間質組織所占比例很小，因而，非離子型釓類對比劑在正常心肌中分布稀少；MF時心肌細胞已被纖維瘢痕組織所取代，膠原纖維間的組織間隙與正常心肌細胞間的組織間隙相比明顯增大，因此非離子型釓類對比劑在纖維化區出現濃集[6]。

CMR-LGE評價心肌梗死后MF敏感度高，可根據在正常組織與纖維化或壞死區域釓體積分布的差異進行診斷。LGE范圍和程度與組織學檢查具有高度相關性，目前，LGE-MRI被廣泛應用于評價心肌梗死和檢測瘢痕組織。一項多中心、隨機雙盲研究的結果顯示，LGE-MRI檢測急性心肌梗死后MF的敏感度高達99%，檢測慢性心肌梗死后MF的敏感度高達94%[7]。LGE-MRI檢測內膜下心肌梗死敏感度高于單光子發射計算機斷層成像術，且憑借其較高的空間分辨力，比其他方法更易檢出右心室的心肌病變[8]。

此外，LGE-MRI在缺血性心肌病中，其用于指導血運重建的作用至關重要，其還提供預后信息。在其他心肌疾病中，也表現出不同的LGE模式，能夠為診斷、鑒別診斷、治療和預后提供重要信息。LGE-MRI還可準確檢出微小心肌梗死，有助于早期發現缺血性心臟病高危人群，積極治療將心肌梗死的發生風險降至最低。鑒于LGE-MRI能準確提供心臟解剖、功能、心肌灌注、心肌活性、室壁運動、心臟代謝和冠狀動脈等信息，隨著技術的不斷發展完善，有可能實現“一站式”全面評價心臟的功能。

但由于該技術對于彌散的間質性纖維化敏感性較差，釓高敏患者可出現過敏及腎損害等不良反應，檢查時間長對患者心率、心功能要求較高，對設備及專業人員要求較高，費用昂貴等原因，且在有心臟植入物的患者中有禁忌，在一定程度上限制了CMR-LGE的推廣與使用[9]。

2　超　聲

超聲背向散射技術是評價組織內細微結構變化的無創性超聲診斷技術。多項研究顯示，心肌背向散射積分值（IBS）可定量評價心肌結構特性與功能狀態，包括纖維化及其程度。超聲心肌組織檢測是基于心肌病理改變時必然同時有心肌物理（聲學）特性改變的理論，通過檢測IBS參數變化評價和分析心肌病理變化類型及變化程度[10-11]。但超聲背向散射技術操作者的主觀性較大，重復率較低，無大規模臨床試驗數據驗證，目前多為動物模型實驗，故臨床應用較少。

斑點追蹤顯像技術（STI）是超聲醫學領域內新近發展起來的一項新技術。其主要是通過對高幀頻追蹤來運算重建心肌組織實時運動和變形，定性和定量地顯示心肌運動速度、應變、應變率、位移、背向散射積分及心臟的旋轉角度和速度。斑點追蹤超聲心動圖（STE）應變參數能較好地描述心肌缺血后心肌功能和形態特征，具備定義MF的潛力[12-15]。但此技術是間接評價MF，缺少直觀性。

目前，GAIBAZZI等[5]證明在心肌梗死后MF患者中，eSCAR與CMR-LGE的檢測結果具有很高的一致性，eSCAR即在超聲心動圖診斷儀器中選用超聲造影模式（LVO），機械指數調整為介于0.40～0.47，增益根據不同患者圖像情況置于70%～77%；其技術原理為：在正常心肌中2種相位信號會互相消除故幾乎呈無回聲現象（即零信號），而由于瘢痕心肌的非線性反射，在纖維化心肌中2種相位信號不能相互抵消就會有信號反射回來，根據MF程度不同而呈現出由低到高的回聲現象。此研究發現，在20例急性ST段抬高性心肌梗死患者中有19例（91%）在CMR-LGE檢測到MF，而所有患者（100%）在eSCAR中均檢測到MF。在CMR-LGE檢測到的19例ST段抬高型心肌梗死患者中，通過牛眼圖進行節段分析，eSCAR除了表現出對心尖區域的纖維化不敏感外，其余與CMRA檢測到的MF區域幾乎完全是重疊的，且eSCAR對小區域的及局限于心內膜下的心肌病變更敏感。GAIBAZZI等[5]推測，eSCAR對大多數心尖區域的敏感性低是由于eSCAR部分依賴于返回的諧波產生超聲信號而心尖區域位置較淺（探頭與心肌之間的距離較短）返回的諧波顯著減少造成的；eSCAR對心尖區域的病變不敏感并不影響檢測出心肌梗死患者左前降支冠狀動脈病變引起的MF，因為左前降支冠狀動脈營養的心肌除了心尖部外還包括前間壁和前壁，可以通過發現前間壁和前壁病變推測出冠狀動脈左前降支病變。也就是說eSCAR與CMR-LGE檢測結果基本無差異，因此，eSCAR檢測方法可以被推薦為一種簡單易行的、可靠的、可用于有心臟置入物的患者的MF檢測方法[15]。這項研究成了超聲檢測MF里程碑式的進展。

3　血清學檢測

多名學者研究發現，以CMR-LGE檢查為“金標準”驗證半乳糖凝集素-3（Gal-3）可作為MF的血清學生物標志物[16-19]。Gal-3是一種動物嵌合型凝集素，有獨特的分子結構-N端結構域，能專一識別β-半乳糖苷，故可以發揮多種生物學作用[20]，如氧化應激、細胞增殖，巨噬細胞趨化、吞噬作用、中性粒細胞滲出、中性粒細胞遷移過程中靜脈血栓形成、細胞凋亡、纖維化和血管生成等[21]。在炎性刺激的應答反應中，嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞及巨噬細胞等產生和分泌大量的Gal-3可作為促炎因子或（和）炎性因子而加強炎性反應，觸發或促進中性粒細胞和單核細胞的呼吸鏈爆發，誘導肥大細胞釋放促炎介質；也可促進人中性粒細胞與層粘連蛋白和內皮細胞的黏附；還可作為單核細胞和巨噬細胞的趨化因子。Gal-3的炎癥作用及其他多種生物學作用，需要通過與特定配體結合而產生，例如通過加強免疫球蛋白E及其受體之間的蛋白親和力、觸發嗜堿性粒細胞和肥大細胞的活化和趨化，最終在炎癥中發揮關鍵作用。

在心血管疾病中的研究進展中發現，Gal-3參與的炎性反應和組織纖維化之間的關系是：慢性炎癥反應導致器官實質細胞發生壞死，組織內細胞外基質異常增多和過度沉積，進而破壞組織結構，最終使組織纖維化[22-23]。THANDAVARAYAN 等[24]研究發現，在左心室功能障礙的動物模型心肌組織中Gal-3的表達水平明顯增高。MACKINNON等[25]研究發現，對正常大鼠心包腔灌注一定量的Gal-3后，心包膜壁層和臟層增厚、粘連和融合，最終導致心臟組織纖維化。YU等[26]研究發現，在高血壓轉基因動物模型中，使用Gal-3抑制劑N-乙酰乳糖胺可減輕MF。因此他們指出，MF形成及消退的整個過程可能均有Gal-3參與。有研究發現，血管緊張素轉換酶抑制劑的降解產物：N-乙酰-絲氨酸-天冬氨酸-賴氨酸-脯氨酸可通過降低Gal-3在心臟組織中的水平，最終減輕MF程度，這可能是值得深入研究的血管緊張素轉換酶抑制劑抑制心肌重塑的又一機制。總之，Gal-3可作為MF的血清學生物標志物判斷有無MF發生，但無法對纖維化定位及定量。

綜上所述，諸多研究顯示MF的早期識別和分析對患者的治療及預后影響重大，目前檢測MF的手段如CMR-LGE、超聲、血清學檢測（尤以Gal-3為主）發展迅速，但各有優缺點，這就需要根據不同患者不同需求選擇檢測方法。其中超聲eSCAR技術是診斷MF領域的里程碑式新進展[15]，與“金標準”CMR-LGE比較，其價格低廉，可移動到床旁，可為心率及心功能不能耐受CMRLGE或有心臟植入物的患者檢測；與血清學檢測比較，其可以提供較精準的心肌定位及范圍，更具直觀性。故超聲eSCAR技術檢測MF有極大的臨床應用價值。