膿毒癥心肌病研究進展*

董瑞安，陳曉迎　綜述，張　丹審校（重慶醫科大學附屬第一醫院急診科，重慶400016）

膿毒癥是宿主對感染的免疫反應失調而引起，危及生命的器官功能障礙綜合征[1]，是重癥患者死亡的重要原因之一。最新的統計數據發現[2]，膿毒癥患者的死亡率高達24.3%，而膿毒癥心肌病的發生是患者死亡的重要原因。1984年，PARKER等[3]首次發現膿毒癥患者中發生了可逆性心肌功能障礙。近年來，隨著心功能監測技術的發展，特別是床旁超聲心動圖的廣泛應用，人們對于膿毒癥心肌病有了新的認識。但至今為止，膿毒癥心肌病的具體機制仍未完全闡明，膿毒癥心肌病的深入研究也面臨著各種各樣的問題。本文就膿毒癥心肌病的最新研究進展進行綜述。

1　膿毒癥心肌病的定義及特點

膿毒癥心肌病在目前國際上暫無統一的定義，比較公認的定義為：膿毒癥導致的可逆性心肌功能障礙[4]。主要有3個特點：（1）射血分數降低，大多數臨床研究以左室射血分數（LVEF）≤0.50作為診斷標準；（2）左心室擴張；（3）可在疾病控制早期恢復正常，存在可逆性。因此，超聲心動圖在膿毒癥心電圖的診斷和評估中具有重要意義。

2　膿毒癥心肌病的流行病學

膿毒癥患者中膿毒癥心肌病的發生率高。BOUHEMAD等[5]的研究中，膿毒癥心肌病的發生率為20%。PULIDO等[6]的研究中，膿毒癥心肌病的發生率高達64%。多數研究的病例數少，研究中膿毒癥心肌病的發生率存在著顯著差異，迄今為止缺乏大樣本數據的支持。VIEILLARD-BARON等[7]在對67例膿毒性休克患者研究中發現，發病6 h內約有20%的患者會發生膿毒癥心肌病，到發病后1～3 d發生率可增高至60%以上。這可能是受到了膿毒癥早期外周血管張力降低、左心室代償、疾病進展等因素的影響。

膿毒癥心肌病是膿毒癥的重要并發癥之一，BERRIOS等[8]通過meta分析發現，膿毒癥心肌病患者的死亡率高達52%。但是該研究發現，納入的研究中膿毒癥心肌病的定義不規范，研究的異質性大，結論可能并不準確。WENG等[9]進一步的小樣本研究發現，膿毒癥心肌病患者的28 d死亡率升高。

膿毒性心肌病的易感因素仍未明確。SATO等[10]通過回顧性隊列研究發現，入院時高乳酸、冠心病史可能是膿毒癥心肌病的危險因素。LANDESBERG等[11]的研究也發現，急性生理與慢性健康狀況評分系統評分與膿毒癥左室功能不全的發生密切相關。有研究發現，大量兒茶酚胺類藥物的使用可能會增加膿毒性心肌病的發病率[12]。迄今為止，關于膿毒癥心肌病的危險因素仍眾說紛紜，大多數的研究是病例較少的觀察性研究，而且由于膿毒癥自身的因素混雜在一起，因此很難確定膿毒癥心肌病的自身危險因素。

3　膿毒癥心肌病的發病機制

膿毒癥心肌病的機制研究一直是學者關注的重點。BRUNI等[13]的動物實驗結果表明，膿毒癥心肌病的發生可能是由于冠狀動脈的血流不足導致局部缺血。但是，CUNNION等[14]通過測定膿毒癥患者冠狀動脈血流發現，發生膿毒癥心功能障礙的患者其冠狀動脈血流速度并不低于心功能正常的患者。這說明，膿毒癥心肌病冠狀動脈血流的情況呈多樣性，冠狀動脈血流的流速降低不一定是膿毒癥心肌病發病的直接原因。膿毒癥心肌病不同于冠狀動脈阻塞性疾病，不伴大面積的心肌梗死，而是表現為可逆性的心肌功能障礙。另一個方面，多個研究證實，化學介質如一氧化氮、內毒素、炎性細胞因子等在膿毒癥心肌病的發生中起一定作用[15-17]。現階段的研究認為，膿毒癥心肌病的發生可能是多種綜合因素（包括心臟微循環、心肌抑制因子、線粒體功能障礙、鈣離子穩態失衡、線粒體功能障礙等）共同參與的病理過程。

4　心電圖的改變

膿毒癥心肌病的心電圖改變與急性冠狀動脈綜合征相似。MARTINEZ等[18]報道，在無心臟病史和心臟疾病臨床表現的膿毒癥休克患者中，早期可出現ST段的迅速升高。進一步冠狀動脈造影的結果發現，ST段升高多數發生在有冠狀動脈病變的膿毒癥患者中，也有少部分并無冠狀動脈病變的膿毒癥患者出現ST段抬高。研究發現[19]，膿毒癥心肌病患者可能會出現QRS波增幅增加而波群時間縮短，并易引發房顫，在病情好轉后短期內可恢復正常。但是并沒有大樣本研究提示膿毒癥心肌病發生時可以導致心電圖出現特異性改變。這說明心電圖的改變對膿毒癥心肌病的發生有一定提示作用，但無法用于與冠狀動脈病變鑒別。

5　膿毒癥心肌病的心功能評估

膿毒癥心肌病患者缺乏典型的臨床癥狀，臨床識別率低，容易被忽視。膿毒癥休克患者可在膿毒癥早期發生心肌功能障礙，易伴發低血壓、心力衰竭和心律失常等嚴重臨床表現。膿毒癥心肌病的患者存在心肌內在收縮力下降，需排除冠脈疾病的發生，心功能評估對診斷和治療都至關重要。

由于超聲心動圖的便攜性和無創性，其成了目前評估心功能最常用的方法。PARKER等[3]在臨床研究中發現[3]，膿毒性休克患者早期可出現LVEF下降及左心室擴張，并可在7～10 d內恢復正常。NG等[20]通過超聲斑點追蹤技術在病例對照研究中更清晰地監測到了膿毒癥患者中左心室收縮功能障礙的發生。而同步監測血流動力學的變化發現，膿毒癥心肌病患者中并沒有出現明顯的心輸出量降低。這說明了PiCCO等有創血流動力學監測手段不能明確反映膿毒癥心肌病的發生，超聲心動圖對膿毒癥心肌病的診斷及監測存在重要意義。而通過超聲心動圖的監測發現，膿毒癥心肌病患者除了左心室收縮功能受損外，左心室舒張功能及右心室同樣受累。LANDESBERG等[11]通過在262例嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者的前瞻性隊列研究中發現，超過50%的患者二尖瓣環血流流速（e’波）在心臟的舒張期中低于8 cm/s，提示左心室舒張功能受損。研究還發現，膿毒癥左心室舒張功能障礙（E/e’的降低）是患者死亡的獨立危險因素。ROMERO-BERMEJO等[21]綜述了6篇相關研究發現，膿毒癥患者的右心室功能同步受累，并與預后密切相關。由于右心室功能常常受到心臟后負荷的影響，特別是急性呼吸窘迫綜合征更容易導致右心室功能障礙的發生。從病理生理的角度，左心室舒張功能障礙嚴重影響了心室的擴張和液體復蘇的反應性，導致肺水腫及肺動脈高壓，右心室功能障礙與左心室功能密切相關。

6　實驗室指標

超聲心動圖作為影像學診斷方法，同樣存在著一些不足，其一是其監測結果依賴操作者的技術水準，其二是不能提供連續變化的數據，需要重復測量。因此，學者希望在客觀可靠的實驗室指標中尋找到膿毒癥心肌病的特異性生物標志物。

腦尿鈉肽（BNP）及肌鈣蛋白（CTn）是常用心肌損傷的標志物。BNP是一種多肽類神經內分泌激素，心室壁張力增加時被大量釋放，是心功能不全發生的敏感標志物，常用于心力衰竭的診斷。其不僅反映了左心室收縮功能障礙，也一定程度上反映了左心室舒張功能障礙及右心室功能障礙的發生。CHARPENTIER等[22]發現BNP在膿毒癥LVEF降低的患者中顯著升高，并與預后相關。膿毒癥心肌病患者存在急性左心室擴張，心室壓力負荷和容量負荷過重或心室壁擴張可能是導致BNP釋放增加的重要機制。但BNP的影響因素較多，如慢性心力衰竭、腎損傷、肺動脈高壓及中樞神經系統疾病均可導致其水平升高。危重患者BNP與心指數、肺動脈楔壓及左心室充盈壓缺乏相關性，膿毒癥患者可以出現BNP水平很高，但心功能異常并不明顯的現象。單純的BNP升高不能作為膿毒性心肌病的診斷依據。

cTnⅠ是具有高靈敏度及特異度的心肌損傷標志物，對心肌梗死的診斷及危險分層有著重要的意義。近年來研究發現，膿毒癥心肌病患者中cTnⅠ升高，其升高幅度常反映心肌細胞損傷的嚴重程度，與病情的危重程度和死亡率密切相關[23]。LANDESBERG等[11]研究發現，超敏肌鈣蛋白的升高可能與左心室舒張功能不全及右心室擴張的發生有關，并提示預后不良。但是重癥患者出現心肌損傷的原因很多，如心肌梗死、腎功能損傷等。膿毒癥合并冠脈粥樣硬化伴狹窄的患者也有可能出現心肌氧供需失衡，導致心肌缺血，引起cTnⅠ的升高。現階段的研究說明，cTnⅠ和BNP均與膿毒癥心肌病相關，在早期識別膿毒癥心肌病的發生和預后評估中存在著一定價值，但仍無法作為膿毒癥心肌病的特異性實驗室指標，需要進一步研究的支持。

7　鑒別診斷

7.1膿毒癥心肌病與急性冠狀動脈綜合征膿毒癥心肌病的患者往往難以耐受一些風險較大的檢查，如冠狀動脈造影、心室造影及心臟磁共振成像等，心電圖表現及心肌損傷標志物的結果也缺乏特異性，增加了與急性冠狀動脈綜合征鑒別的難度。SADO等[24]利用超聲造影劑對膿毒癥心肌病的患者進行心肌灌注的評估。研究發現，在膿毒癥患者室壁運動異常區域未發現灌注的異常，這可以排除急性冠狀動脈綜合征的診斷。即使短暫出現心肌微循環灌注異常，膿毒癥心肌病患者灌注的恢復也明顯早于室壁運動異常。這說明膿毒癥心肌病導致的心功能異常并不是由冠狀動脈的灌注不足引起，與心肌梗死不同，并不會出現大面積的心肌缺血壞死，而是可逆性的心肌損傷，其在病情得到控制后可使心功能逐漸恢復正常。超聲心肌灌注檢查可能對膿毒癥心肌病與急性冠狀動脈綜合征的鑒別有著一定的提示作用，但仍需進一步的研究。現階段的研究暫時沒有發現存在創傷更小的客觀檢測方法，僅依靠臨床表現來與急性冠狀動脈綜合征進行區別仍然有一定困難，需要提高防止誤診的警惕性，有待進一步的研究探索。

7.2膿毒癥心肌病與應激性心肌病應激性心肌病最早報道在1990年，主要表現為左心室壁中部和心尖部的收縮功能不全，而基底部代償性收縮增強，超聲心動圖表現為“章魚簍”樣的改變。該病的發病機制可能是兒茶酚胺過度釋放導致心肌損傷[25]。現階段的研究中并沒有將膿毒癥心肌病與應激性心肌病明確區分。從發病機制上來看，膿毒癥心肌病與應激性心肌病有很多共同之處。膿毒癥本身也可看作是一種應激，二者均不是由冠脈病變所引起，病變范圍可超過單一冠脈所支配區域。兒茶酚胺在膿毒癥心肌病的發病機制中也有著重要的作用，并提示不良預后。2種疾病都存在著可逆性，病情好轉后心功能均可短期內恢復正常。但膿毒性心肌病通常出現全心功能損傷，病變范圍更大，涉及的發病機制也更加復雜，而應激性心肌病超聲心動圖改變較為典型，致病因素往往比較明確。迄今為止，有關兩者的研究常常有重疊，在診斷和治療方面有相互借鑒之處。

8　小　結

膿毒性心肌病在膿毒性休克患者中普遍存在，左右心室的收縮及舒張功能均可受累，并與不良預后密切相關。床旁超聲心動圖對于膿毒癥心肌病的診斷和評估具有重要的意義。但是很多心臟功能指標如心輸出量、每搏量及LVEF等均受心臟前后負荷的影響，心功能的復雜性不容忽視。值得注意的是，由于膿毒癥心肌病的發生與病情危重程度、疾病進展密切相關，因此，各研究膿毒癥心肌病的研究結果有顯著差異，這也是膿毒癥心肌病的研究面臨的一個難題，膿毒癥心肌病的發病機制與病理特點還需要進一步的研究來闡明。