中醫(yī)中藥在腦膠質(zhì)瘤治療中的作用研究

白若冰，荔志云，任海軍

1蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州730030；2解放軍蘭州總醫(yī)院

腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的50%～60%，可發(fā)生于任何年齡，以成人多見(jiàn)，發(fā)病率為2～3/10萬(wàn)人［1］。低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的平均存活時(shí)間僅為3～5年，高級(jí)別膠質(zhì)瘤為1～2年，腦膠質(zhì)瘤中一半以上是惡性程度最高的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)［2］。腦膠質(zhì)瘤5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌(位列第3位)。

膠質(zhì)瘤好發(fā)于額葉、顳葉白質(zhì)，瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度快，浸潤(rùn)范圍廣，可穿過(guò)胼胝體到對(duì)側(cè)，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。腦膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)切除和放療為主，輔以化療。目前臨床上常用的化療藥物主要有替莫唑胺、尼莫司丁和阿伐斯丁等，單藥或聯(lián)合化療和/或聯(lián)合放療［3］。放化療治療的不良反應(yīng)較明顯，如抑制骨髓生長(zhǎng)、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等，并且由于腦膠質(zhì)瘤原發(fā)耐藥發(fā)生率較高，因此臨床化、放療效果較差。

中醫(yī)辨證以及中藥聯(lián)合西藥治療腦膠質(zhì)瘤可有效減輕臨床癥狀，并能減輕化療和放療的毒副作用［4］。中醫(yī)認(rèn)為腦膠質(zhì)瘤病機(jī)多屬正虛邪實(shí)，瘤雖在腦，然而由于臟腑精氣虧虛和內(nèi)外邪氣侵犯等所致，中醫(yī)從多方面闡述了該類(lèi)疾病的中醫(yī)學(xué)病機(jī)，對(duì)治療具有十分重要的指導(dǎo)意義。本文對(duì)中醫(yī)藥在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)方劑在治療腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

中醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)整體觀，通過(guò)調(diào)整、平衡腦膠質(zhì)瘤患者機(jī)體臟腑、氣血、陰陽(yáng)等功能，辨證施治，以達(dá)到祛邪扶正、標(biāo)本兼治的目的，從而降低腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存期，減少不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量［5］。韋瑋等［6］應(yīng)用化痰逐瘀消瘤湯聯(lián)合放療治療腦膠質(zhì)瘤97例，緩解率為89.58%，對(duì)照組為61.70%，表明消瘤湯聯(lián)合放療可減輕臨床癥狀，改善膠質(zhì)瘤患者的生活質(zhì)量。周莉等［7］探討了46例腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)前后核心病機(jī)和主要證型的變化規(guī)律，結(jié)果表明手術(shù)前以頭痛17例(37%)和癲癇18例(39%)為最主要癥狀，舌象主要為暗紅苔薄，脈象主要為細(xì)弦數(shù)，證候以陰虛生風(fēng)(22%)和氣滯血瘀(22%)及氣陰不足(13%)為主；手術(shù)后表現(xiàn)為乏力氣短、眩暈頭痛、口干口苦、納呆嘔惡、失眠健忘，舌象主要表現(xiàn)為淡紫胖大有齒痕，苔白滑，脈象細(xì)濡數(shù)，證候?yàn)樾钠商?26%)、氣陰不足(24%)、肝腎陰虛(22%)，認(rèn)為膠質(zhì)瘤病變?cè)谀X，與肝、心、脾有關(guān)，術(shù)前核心病機(jī)為肝陰血不足，化風(fēng)挾瘀壅腦，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，以邪實(shí)為主要矛盾；而術(shù)后核心病機(jī)為心脾兩虛，水飲瘀血內(nèi)阻，本虛標(biāo)實(shí)，以本虛為主要矛盾。綜上所述，膠質(zhì)瘤的診治要點(diǎn)手術(shù)前后不同，術(shù)前從肝論治，以熄風(fēng)、祛瘀等攻邪為主，輔以養(yǎng)陰柔肝；術(shù)后從心脾論治，以補(bǔ)氣養(yǎng)血扶正為主，輔以化瘀利水。

對(duì)于未進(jìn)行手術(shù)或手術(shù)部分切除及術(shù)后復(fù)發(fā)和放化療后的患者，馬蘭義［8］發(fā)現(xiàn)生地黃、牛黃、牛蒡子、女貞子、急性子、乳香和沒(méi)藥等組方對(duì)腦瘤有較好的治療作用，特別是腦瘤引起的頭痛、惡心嘔吐、耳鳴、肢體麻木、抽搐、精神障礙和視物不清等癥狀效果明顯。王育琴等［9］從清熱解毒、活血化瘀和扶正培本出發(fā)，應(yīng)用三七、土茯苓、紫石英、川貝母、沉香和何首烏等中藥復(fù)方治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤，療效好且不良反應(yīng)小。

有報(bào)道［10］蛇枝黃苓湯（半枝蓮、白花蛇舌草、土茯苓、生黃芪、當(dāng)歸和大黃等）能阻滯腦膠質(zhì)瘤的發(fā)展進(jìn)程，有一定的抗腦膠質(zhì)瘤作用，可用于腦膠質(zhì)瘤的治療。有研究發(fā)現(xiàn)［11-12］圣和散(黨參、太子參、玄參、薏苡仁和炒白術(shù)等)具有體外抑制膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞株的增殖作用，并且易透過(guò)血腦屏障，可用于腦膠質(zhì)瘤的治療。黃連解毒湯也有抑制腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的生長(zhǎng)的作用，可能與其含有環(huán)稀醚萜、生物堿和黃酮類(lèi)化學(xué)成分有關(guān)［13］。

由附子、黃芪、當(dāng)歸、麻黃、桂枝、鱉甲、蜈蚣、川芎、澤瀉、防己、藁本等藥物組成的中藥復(fù)方，能溫陽(yáng)通竅，攻痰逐濕，清熱解毒，是治療腦膠質(zhì)瘤的經(jīng)驗(yàn)方，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證明其可減少腫瘤微血管生成，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡，并且可能與減少SDF-1、CTGF、bFGF 有關(guān)［14］。

周莉等［15］對(duì)1990—2013年中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)收錄的11篇中醫(yī)藥治療腦膠質(zhì)瘤文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)中脾氣虛6篇，腎陰虛3篇；瘀血11篇，肝風(fēng)8篇，痰濁7篇，癌毒6篇。主要證型為脾腎不足，風(fēng)痰凝結(jié)，瘀毒內(nèi)阻。臨床用藥按功效歸為8類(lèi)，分別為活血類(lèi)(100%)，熄風(fēng)類(lèi)(82%)、補(bǔ)氣類(lèi)(64%)、解毒類(lèi)(64%)、利水類(lèi)(55%)、化痰類(lèi)(45%)、引經(jīng)類(lèi)(36%)，補(bǔ)腎類(lèi)(27%)。使用頻次前3位為熄風(fēng)類(lèi)娛蛤(64%)、補(bǔ)氣類(lèi)生黃芪(55%)和活血類(lèi)川芍(45%)。

2 中藥有效成份及其單體抗腦膠質(zhì)瘤的研究

應(yīng)用物理和化學(xué)方法從中藥中提取有效成份，不僅可更好地進(jìn)行其藥理毒理、分子機(jī)制和作用靶點(diǎn)等的研究，而且分離提取的中藥有效成份多為單體化合物，其具有結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)明確等特點(diǎn)，是科學(xué)研究和中藥抗腫瘤的有效途徑。

2.1 人參皂苷 人參皂苷體外有明顯的抗腫瘤作用，是重要的中藥抗腫瘤成分，研究最多最充分的是人參皂苷(ginsenoside，GS)，其為人參的主要有效成分，在40余類(lèi)GS中，有抗腫瘤活性者主要為Rg3與Rh2。有研究發(fā)現(xiàn)［16］Rg3在體外具有誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251凋亡的作用，此作用與激活A(yù)KT和p53/p21信號(hào)通路和抑制瘤細(xì)胞本身血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)有關(guān)。Rg3還可通過(guò)抑制腦膠質(zhì)瘤Vimentin表達(dá)和增強(qiáng)GFAP的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤效用［17］。而Rh2可能是通過(guò)抑制hTERT基因表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)人腦膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞凋亡［18］。人參皂苷化合物K(20S原人參二醇β-D呋喃葡萄糖苷，CK)是一種非天然的人參皂苷成分，由天然二醇型人參皂苷如人參皂苷Rb1、Rb2、Rd等經(jīng)腸道菌分解代謝轉(zhuǎn)化生成。其具有抗突變、抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、抗腫瘤細(xì)胞毒、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥和抗腫瘤誘導(dǎo)的血管新生等多種藥效活性。CK通過(guò)調(diào)節(jié)其下游信號(hào)分子，顯著降低PKCα和ERK1/2磷酸化，減少M(fèi)MP9和MMP2的表達(dá)，并在SDF-1刺激條件下，抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移［19］。

2.2 雷公藤 雷公藤在臨床常用于抗炎、抗免疫及抗腫瘤。現(xiàn)已從雷公藤中分離出70多種化學(xué)單體，其中主要活性成分為二萜內(nèi)酯類(lèi)的雷公藤甲素(triptolide)和雷公藤紅素(Celastrol)，兩者均對(duì)膠質(zhì)瘤SHG-44、U251和C6細(xì)胞的生長(zhǎng)均有明顯抑制作用；并且這種作用可能與促進(jìn)bax表達(dá)和抑制bcl-2表達(dá)有關(guān)［20］。在體外對(duì)于原代培養(yǎng)的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，雷公藤甲素與替莫唑胺聯(lián)合可顯著增加腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞球的形成；兩者聯(lián)合時(shí)，伴隨著NF-κB的核轉(zhuǎn)位的IκBα和p65的磷酸化被顯著抑制，從而雷公藤甲素提高了替莫唑胺對(duì)腫瘤的敏感性，所以其可作為膠質(zhì)瘤治療中潛在的增敏劑［21］。

2.3 欖香烯 欖香烯(elemene)是從姜科植物溫郁金中提取的半萜烯化合物，體外可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡。在體外、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)欖香烯可調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中MAPK信號(hào)傳遞系統(tǒng)，啟動(dòng)下游效應(yīng)分子，使腫瘤細(xì)胞停滯于G0/G1期，具有抗腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡的作用，并且臨床應(yīng)用安全性較高。另外，欖香烯可通過(guò)下調(diào)Notch1抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，與替莫唑胺聯(lián)合或抑制腫瘤干細(xì)胞和非干細(xì)胞腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，欖香烯可提高靶向藥物吉非替尼對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的敏感性，兩者聯(lián)合應(yīng)用不僅可通過(guò)EGFR抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的存活和增殖，而且可誘導(dǎo)較吉非替尼更明顯的膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡和自噬［22-23］。

2.4 姜黃素 姜黃素是從姜黃植物根中分離的植物多酚類(lèi)化學(xué)成分。越來(lái)越多的證據(jù)證明姜黃素的靶向多種癌癥信號(hào)通路。神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育調(diào)控蛋白4(NEDD4)是一種E3泛素連接酶，可過(guò)度表達(dá)于各種癌癥，與腫瘤的增殖、分化和遷移與關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［24］姜黃素通過(guò)抑制NEDD4的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用，并可同時(shí)減少Notch1和pAkt的表達(dá)，從而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制、凋亡及遷移和侵襲的抑制，因此，姜黃素誘導(dǎo)NEDD4蛋白失活，可能是一種治療腦膠質(zhì)瘤干預(yù)的途徑。也有研究發(fā)現(xiàn)［25］姜黃素體外對(duì)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG44的影響是通過(guò)調(diào)控細(xì)胞腫瘤的周期進(jìn)程，誘導(dǎo)Bcl-2及Caspase8的差異性表達(dá)發(fā)揮作用，并且具有顯著抑制SHG44細(xì)胞增殖及促凋亡的作用。有報(bào)道［26］姜黃素除對(duì)多種腫瘤具有抑制作用外，還能夠提高多種腫瘤對(duì)放射治療的敏感性。對(duì)人視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤WER1-Rb-1細(xì)胞，姜黃素可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和線粒體膜電位下降，聯(lián)合射線具有顯著的放射增敏作用［27］。

2.5 異甘草素 甘草中的提取物異甘草素(isoliquiritigenin，ISL)屬于查爾酮類(lèi)化合物，可以抑制多種癌細(xì)胞生長(zhǎng)。姜拓之等［28］研究了ISL對(duì)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG44增殖、自噬、凋亡及相關(guān)分子信號(hào)的影響，發(fā)現(xiàn)其能有效抑制人膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG44的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡。ISL對(duì)U87體外作用研究表明［29］，ISL對(duì) U87細(xì)胞增殖的抑制作用具有時(shí)間和濃度依賴性，可阻止細(xì)胞在S和G2/M期，同時(shí)ISL可上調(diào)p27/WAF1和p27蛋白的表達(dá)，說(shuō)明細(xì)胞周期阻止和caspase介導(dǎo)的凋亡途徑是ISL抗膠質(zhì)瘤U87的重要機(jī)制之一。ISL還可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶1(TOP1)的活性，降低腫瘤細(xì)胞的單鏈DNA解旋率，從而在誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87凋亡中起重要作用［30］。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤存活時(shí)間短，除手術(shù)有明確的早期療效外，放化療的效果較差，同時(shí)放化療對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用明顯。中醫(yī)中藥有一定的抗腫瘤和減輕放化療毒副作用的效應(yīng)，合理的中醫(yī)辨證、單味中藥及有效組份的抗腫瘤機(jī)制研究，以及有機(jī)合理、時(shí)序性與放化療的結(jié)合是中西醫(yī)結(jié)合治療腦膠質(zhì)瘤的探索方向。所以，在腦膠質(zhì)瘤及中西醫(yī)治療腫瘤中遵循“西醫(yī)診病、中醫(yī)辨證、合理組方、中西結(jié)合”是治療腫瘤尤其是放化療耐受的難治性腫瘤的可能有益理念。

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