植物化合物對血小板功能的影響*

王鑫淼 ，許 楊 ，王 崧 ，王軍平 △

1第三軍醫大學軍事預防醫學院，重慶 400038；2第三軍醫大學軍事預防醫學院全軍復合傷研究所，創傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室

血小板由骨髓巨核細胞產生，人體每天約產生1×1011個血小板［1-2］。血小板的主要功能是凝血和止血，此外，還參與機體的其他生理功能，如：炎癥反應、血管生成、非特異性免疫、腫瘤轉移等［3-6］。正常的血小板的數量和功能對維持機體健康有重要影響。血小板數量增多，功能活躍，會導致血液黏稠度增加，嚴重者甚至出現血栓，導致心腦血管疾病的發生。而血小板數量減少和功能減退，則會導致各種出血性疾病的發生。目前，關于血小板減少癥的治療藥物不多，并且價格昂貴，還有明顯的毒副作用。因此，尋找安全、有效、低廉的促血小板生成的藥物迫在眉睫。

已有研究報道［7］，多酚等植物化合物具有抑制血小板聚集而發揮著預防和治療心腦血管疾病的作用，同時，也有一部分化合物有促進血小板生成和增強血小板功能的作用。針對不同植物化合物對血小板功能的不同作用，對血小板數量及功能有影響的植物化合物研究現狀進行分類總結，為植物化合物的研究、提取以及臨床應用提供參考。

1 抑制血小板聚集的植物化合物

1.1 多酚類 多酚是指含有多個酚基團的一類植物化合物，具有抗氧化、清除自由基、調節血脂、抑制血小板聚集等作用。

1.1.1 茶多酚、丹參多酚、鼠尾藻多酚、葡多酚 血小板聚集是心腦血管疾病發生的危險因素，體內外實驗表明［8］，茶多酚具有抑制血小板聚集的作用。公認的反映血小板活化的指標是血漿血栓素A2(TXA2)水平，其來源于血小板，由血小板激活并釋放，是一種能夠縮血管和導致血小板聚集的物質。前列環素(PGI2)是一種主要由血管內皮細胞合成和釋放的抗血小板物質。因血液中TXA2和PGI2不穩定，因此，了解其含量需要通過測定其相應血漿中的代謝產物TXB2和6-酮-PGF1α水平。研究發現，茶多酚能夠顯著降低血漿TXB2水平和升高6-酮-PGF1α水平［9］，表明茶多酚具有抗血小板聚集的作用，其機制是抑制TXA2釋放及促進血管內皮細胞合成和釋放PGI2。

丹參是一種主要功效為活血祛瘀的中藥，主要活性成分為丹參多酚，其對健康人血小板的黏附與聚集有抑制作用［10］。CD62p是一種高度糖基化并且富含半胱氨酸的整合蛋白。當血管內皮細胞或血小板受刺激而激活時，CD62p便隨著α顆粒中內容物的釋放而與血小板質膜融合，并能夠持久的存在于活化血小板質膜的表面，因此可作為血小板活化的標志。溶酶體整合膜蛋白之一的CD63抗原，在血小板未活化時，其表面僅有少量表達，而在血小板活化時，其表面可大量表達，因此也是檢測血小板活化的指標［11］。研究發現［12］丹參多酚能降低血小板糖蛋白CD62p和溶酶體整合膜蛋白CD63含量而發揮抑制血小板活化的作用。

鼠尾藻是廣泛分布于我國沿海的一種褐藻，其所含酚類成分有較強的抗凝血活性［13］。細胞內外的鈣離子是調節血小板激活的重要物質，當血小板受到刺激時，胞內鈣離子濃度顯著上升。鈣離子作為活化信息的傳遞者，能促進產生多種血小板活化的重要物質，使血小發生聚集反應［14］。研究發現［15］，鼠尾藻多酚能夠通過抑制鈣離子的內流而降低激活血小板內鈣離子濃度的升高，并且能降低血漿TXB2水平和升高6-酮-PGF1α水平。表明鼠尾藻多酚能通過抑制鈣離子內流和TXA2釋放，促進PGI2的合成和釋放，發揮抗血小板聚集的作用。

葡多酚是一種從新鮮葡萄籽中提取的天然植物多酚物質，又稱葡萄原花青素。研究發現［16］，一定膳食來源的原花青素可以促進血管內皮細胞PGI2的合成，減少TXA2合成。GMP140是一個相對分子質量為140 000的膜整合蛋白，當血小板未活化時，存在于血小板α顆粒膜中；而當血小板活化時，α顆粒膜與血小板質膜融合，使GMP14O表達于血小板漿膜表面，同時會有一部分進入血漿。GMP140參與血小板滾動并粘附至內皮細胞表面，因此血漿GMP140水平可反映血小板的活化程度。葡多酚能抑制血小板GMP140的表達從而抑制血小板的活化［17］。表明葡多酚能通過抑制TXA2釋放、促進PGI2的合成和釋放、使血小板GMP140的表達降低而發揮抗血小板聚集的作用。

1.1.2 黃酮類 黃酮類化合物廣泛存在于水果和蔬菜中，如：芹菜、蘋果、洋蔥、辣椒等，是構成水果及蔬菜味道和顏色的主要成分。黃酮類化合物種類繁多，泛指兩個苯環(分別稱為A和B)通過中央三個碳原子相互連接，即具有C6-C3-C6骨架的一系列化合物。可分為黃酮，黃酮醇類(如：槲皮素、異槲皮素、蘆丁、淫羊藿苷)，二羥黃酮(如：橙皮素、橙皮柑、柚皮素、柚皮柑)和二羥黃酮醇類，異黃酮和二羥異黃酮類，查耳酮類，橙酮類，黃烷酮類和雙黃酮類。黃酮類化合物具有抗ADP誘導的血小板聚集作用且效果與結構有關，A環上C7位的羥基和B環上的羥基為關鍵基團；C環上的C3位羥基也是重要基團，但重要程度弱于前兩者［18］。其作用機制與抑制血小板內TXA2釋放，促進血管內皮細胞PGI2的合成有關，與其減少TXA2釋放與抑制AA代謝途徑中COX活性相關［19］。槲皮素能夠競爭性抑制PAF(血小板活化因子)與其受體結合而抑制鈣離子濃度的升高［20］，除此之外，也有研究發現［21］槲皮素能降低血管內皮細胞上血小板-內皮細胞黏附分子的表達而抑制血小板的聚集。

1.1.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇是存在于葡萄科、百合科、豆科等多種植物中的多酚類化合物，在葡萄中含量豐富。現有大量證據表明，飲用紅酒可以降低心血管疾病的發病率，而白藜蘆醇則是其發揮作用的主要成分。蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一種鈣和磷脂依賴性的蛋白激酶，在細胞信息傳遞中發揮著重要作用。PKC的激活是血小板活化的標志［22］，PKC在血小板聚集中起重要作用。磷脂酶 Cβ(phospholipase Cβ，PLCβ)激活途徑是公認的血小板激活經典途徑。相關研究表明［23-24］，白藜蘆醇能抑制PKC的激活和PLCβ的激活而發揮抗血小板聚集的作用。

1.1.4 植物雌激素 植物雌激素是一類來源于植物的雜環多酚類化合物，其結構和生物活性與雌激素類似。根據分子結構的不同可以將植物雌激素分為三類：異黃酮類、木脂素和香豆素類。大豆異黃酮是一種研究較為熱門的植物雌激素，其抗血小板聚集作用是通過抑制凝血酶誘導血小板激活和聚集的過程中酪氨酸激酶的活性，而阻斷血小板源性生長因子的生成［25］。木脂素對血小板的抑制作用與抗PAF活性［26］、抑制TXA2升高［27］相關。香豆素類化合物抗血小板聚集有不同的作用機理［28］，其機制尚不明確。

1.1.5 花色苷 植物花色苷是一種多酚類化合物，在深色蔬菜和水果中廣泛存在。矢車菊素-3-葡萄糖苷(cyanidin 3-O-glucoside，Cy-3-g)是植物花色苷組成中含量較高的一種。研究發現［29］，植物花色苷通過多種作用機制抑制血小板聚集，其機制有：影響血小板胞漿內的鈣離子水平使血小板抗凋亡蛋白BCL-XL表達下降的同時使血小板促凋亡蛋白BAX、BAK、BID和cleaved BID的表達上調［30］；使血小板凋亡過程中關鍵酶caspase-9表達增加，其原因可能與調控線粒體凋亡通路有關［31］；降低血小板內α和致密顆粒的釋放，從而抑制 ATP釋放、5-HT分泌、CD62p和 CD40L的表達［32］。

1.1.6 酚酸 酚酸是一種重要的多酚類化合物，在多種植物中廣泛存在。人們很早就認識到酚酸的抗血小板聚集活性以及預防心腦血管疾病的作用，但因其含量較低和難以分離，關于酚酸的研究并不多。3羧基磷脂酰肌醇激酶(PI3K)是血小板激活過程中的關鍵細胞內信號轉導分子，蛋白激酶B(AKt)是PI3K的主要下游效應蛋白，PI3K激活后，可以導致AKt的磷酸化，因此AKt的磷酸化是PI3K 信號通路激活的標志［33］。而研究發現［34］，酚酸可通過抑制PI3K信號通路而抑制血小板的聚集和血栓形成。

1.2 內酯類 內酯是指在同一分子中同時含有羧基和羥基，在分子內發生酯化反應脫水而生成的有機物。內酯作為一種重要的植物化合物，具有抑制ADP誘導的血小板聚集作用［35-36］。內酯類研究較為成熟的是銀杏內酯。5-HT可由活化聚集的血小板釋放，具有放大血小板激活劑的作用；PF4是一種由巨核細胞合成的蛋白質，存在于血小板的α顆粒中。研究發現［37］，甲磺酸胺銀杏內酯B能夠競爭性抑制PAF與PAF受體結合而減少血小板5-HT和PF4的釋放。CD40/CD40L對血小板聚集、血栓形成有調控作用，CD40L的表達上調，會增加血小板的黏附和聚集。CD40L的表達與PI3K/AKt、P38MAPK.、SyK通路的活化相關。銀杏內酯B能抑制CD40L的釋放，其機制可能與抑制PI3K/AKt、P38MAPK.、SyK 通路活化相關［38］。內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)是催化生成NO的關鍵酶，NO具有調節血管舒張、抑制血小板聚集的作用。銀杏內酯B能增加eNOS的活性［39］，因此能抑制血小板的聚集。

1.3 萜類 萜類化合物廣泛存在于高等植物、微生物、真菌、昆蟲以及海洋生物中，是中草藥中的一類重要化合物。血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)，是一種糖蛋白，發揮著介導血小板粘附的作用。組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，t-PA)是一種絲氨酸蛋白酶，與纖維蛋白結合可提高纖溶活性。纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor，PAI-1)通過抑制內源性纖溶酶原激活物(PA)而抑制纖維蛋白的降解，與t-PA之間保持著一種生理動態平衡狀態。這種平衡狀態的打破，可能會導致血栓的形成。研究發現［40］，萜類化合物能夠抑制血小板5-HT的分泌；降低血漿TXB2水平和升高6-酮-PGF1α水平、降低vWF因子水平、升高t-PA的濃度和降低PAI-1的水平［41］而發揮抑制血小板聚集的作用。

1.4 生物堿 生物堿是廣泛存在于植物中的一類含氮的堿性有機化合物，有顯著的生物活性，是中草藥的有效成分之一。生物堿具有抑制PAF誘導的血小板聚集的作用［42］。血小板內環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)、環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)是細胞內信號傳遞的第二信使，其活化可以抑制血小板內鈣離子濃度升高、抑制肌球蛋白磷酸化、抑制TXA2的合成。組織因子(Tissue Factor，TF)是主要的凝血啟動因子，有激活血小板的作用。生物堿可抑制血小板聚集后cAMP、cGMP的降低［43］、抑制TF的表達［44］而發揮抗血小板聚集的作用。

1.5 皂苷 皂苷是一種主要分布于陸地高等植物的糖苷，常見的皂苷有知母皂苷、薯蕷皂苷、三七皂苷等。有臨床研究表明［45］，皂苷類物質有抑制血小板聚集而發揮抗心腦血管疾病的作用。其機制可能與解聚紅細胞聚集性，改善血流狀態［46］，抑制CD40L表達及血小板中性粒細胞黏附［47］，降低PAI-1的水平、減少凝血活性和TF的表達、降低血漿內皮素-1(ET-1)水平、促進NO合成［48］，抑制 TXA2的合成［49］相關。

2 有止血作用的植物化合物

傳統中醫根據止血中藥的藥性將其分為4種：涼血止血(大薊、小薊、槐花、白茅根、薺菜、苧麻根、大黃、側柏葉)、收斂止血(紫珠草、白及、棕櫚炭、藕節)、溫經止血(灶心土、艾葉、炮姜)、化瘀止血(蒲黃、三七、茜草、獨一味、花生衣)。通過影響血管收縮、血小板的功能、促進凝血系統活化、抑制纖溶系統而發揮作用。

2.1 環烯醚萜苷 環烯醚萜苷是藏藥獨一味的主要水提取成分，藏藥獨一味是糙蘇屬植物的一種，獨一味具有鎮痛、抗炎、止血、抗菌等作用。研究表明［50］，藏藥獨一味能提高馬利蘭誘導的骨髓衰竭小鼠巨核系祖細胞的數量，表明獨一味的止血作用與促進骨髓巨核系祖細胞增殖有關。李茂星等［51］研究表明，藏藥獨一味發揮止血作用的主要成分為環烯醚萜苷，其止血作用與增加增加纖維蛋白原(FIB)含量并能縮短凝血酶時間(TT)相關。

2.2 大棗多糖 大棗多糖是大棗中含量較高的植物化學物，大棗具有生血的功效。研究表明［52］，大棗多糖能促進放血與環磷酰胺并用小鼠紅細胞、白細胞、血紅蛋白與血小板的恢復，其原因可能與大棗多糖能促進小鼠血清粒-巨噬細胞集落刺激因子水平的升高有關。通過促進小鼠血清粒-巨噬細胞刺激因子的升高，改善全血細胞而發揮補血作用。

2.3 單寧酸 單寧酸又被稱作鞣酸，學名為3，4，5一三羥基苯甲酸，是一種廣泛存在于柿子、葡萄籽等植物中的化合物。吳蘇南等［53］研究發現，單寧酸能劑量性依賴地抑制輻射誘導的巨核細胞凋亡，其機制可能與單寧酸能減少細胞內活性氧的生成有關。而單寧酸是否能促進巨核細胞的增殖、分化、遷移和血小板生成，仍待進一步的研究。

2.4 咖啡酸 咖啡酸是一種存在于植物中的有機酸，是一種發現較早的止血藥物。咖啡酸在治療特發性血小板減少性紫癜(ITP)［54］、預防放化療所致的血小板減少［55］、治療腫瘤化療后的血小板減少［56］、治療尿毒癥患者血小板減少［57］等方面已有廣泛應用，并表現出良好的效果。其機制可能與咖啡酸有促進巨核細胞成熟和血小板的釋放有關。

2.5 蘆丁 蘆丁是一種存在于槐花中的植物化合物，研究報道［58］槐花中蘆丁提取物具有止血的作用。而關于蘆丁的止血作用機理目前沒有相關報道。根據趙雍等［59］研究推測，蘆丁的止血作用機理可能與縮短血漿復鈣時間相關。

2.6 兒茶素 兒茶素為雞血藤的有效活性成分，雞血藤是豆科植物密花豆的干燥藤莖，是一種具有補血功效的傳統中藥。研究表明［60］，兒茶素能夠調節小鼠體內造血相關細胞因子的分泌，能夠促進正向造血因子，如：EPO(促紅細胞生成素)、CSFs(集落刺激因子)、IL-1、IL-2、IL-3 等的分泌，同時，其能夠抑制負向造血因子腫瘤壞死因子(TNF)的分泌。通過對造血因子的調節，而發揮促進小鼠造血細胞生存、增殖及分化，達到促進造血和止血的功效。

2.7 三七素 三七素是一種非蛋白氨基酸，是三七根發揮止血作用的主要活性成分。實驗表明［61］，三七素能夠顯著提高t-PA與PAI-1的水平，抑制纖維蛋白溶解，同時能激活多種內源性凝血因子，并能提高血漿中纖維蛋白原的含量。因此，三七素可通過綜合影響凝血系統和纖溶系統而發揮止血作用。

2.8 山藥多糖 山藥多糖是山藥發揮止血作用的主要成分，山藥為薯蕷科植物薯蕷的塊莖。在我國分布廣泛，是一種較為大眾化的保健食品。研究表明［62］，山藥多糖能顯著促進兔子外周血中血小板數量的增加，但其作用機制尚待進一步研究。

3 討論

植物化合物是中醫藥學研究的熱點，隨著中醫學研究的深入，從對整株植物功效的認識，到對其發揮作用的活性成分進行鑒定、提取，是目前中醫藥學研究的趨勢，而這一趨勢將為開發更多新的藥物提供指導和參考依據。但因植物含有的化合物種類較多，較難對其進行分離和鑒定。因此，現在大部分研究依然停留在對不同部位及用不同的溶劑進行提取得到混合物的層面。其活性成分鑒定和提取以及化學合成，將成為新的研究方向。

血小板聚集是心腦血管疾病發生危險因素，但血小板數量減少和功能減退將會導致出血性疾病的發生。心腦血管疾病的發病率和死亡率增長趨勢依然明顯，而出血性疾病依然存在治療藥物不足的窘狀。依據現有研究，本文綜述了對血小板有調控作用的植物化合物及其作用機制，旨在為進一步研究、開發和利用對血小板有調控作用的植物化合物提供參考和指導。

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