兒童維生素D缺乏與急性毛細支氣管炎的研究進展

馮 韜，楊 凡

毛細支氣管炎是嬰幼兒中常見的急性下呼吸道感染性疾病，多由呼吸道合胞病毒（RSV）感染所致，少數由副流感病毒（3型）、肺炎支原體、腺病毒等感染引起。患兒可見毛細支氣管上皮細胞壞死、黏膜下充血、水腫及黏液分泌增多等病理改變，而壞死的上皮細胞及纖維素會使細小毛細支氣管管腔堵塞，引起肺氣腫、肺不張等癥狀，誘發通氣換氣功能障礙、喘憋及低氧血癥，病情嚴重者可能并發心力衰竭或呼吸衰竭[1]。目前尚無特效抗病毒藥物治療急性毛細支氣管炎，主要采取氧療、控制喘息等措施，因此，分析其發病機制有重要意義[2]。維生素D（VitD）是促進Ⅱ型肺泡細胞增殖的主要生長因子，與胎兒的肺部發育有關。研究顯示，維生素D在促進輔助性T細胞2（Th2）分泌白介素-10及轉化因子同時，可下調免疫球蛋白E（IgE）水平，并減輕氧化應激，以緩解哮喘患者支氣管炎癥[3]。而毛細支氣管炎患兒具有與支氣管哮喘相似的發病機制，因此，毛細支氣管炎患兒體內也存在免疫細胞介導的炎性反應及氣道高反應性。國外有學者報道，毛細支氣管炎可能是哮喘的首發表現[4]，因此，推測維生素D缺乏可能與毛細支氣管炎發病同樣存在關聯。為此，筆者對兒童維生素D缺乏與毛細支氣管炎發病的關系研究進展作一綜述。

1 維生素D的生物作用

維生素D是一種脂溶性維生素，維生素D2（麥角鈣化醇）、維生素D3（膽鈣化醇）是維生素D家族的重要成員，可調節鈣、磷代謝及骨穩定。維生素D在體內的重要代謝產物之一是25-(OH)D，其在骨骼、腸道、腎臟等組織細胞中廣泛存在，可增加胃腸道鈣吸收，在骨骼健康及調節神經肌肉功能方面發揮重要作用[5-6]。另一方面維生素D作為一激素前體，于肝臟內經催化可形成羥基維生素D3，與α-球蛋白結合而轉運至腎臟，進一步羥化為具有生物活性的類固醇激素，即1,25-(OH)2D3，稱為活性維生素D或激素型維生素D，在機體防御、炎癥變化、免疫調節等相關病理生理過程中起重要作用。1,25-(OH)2D3具有生物活性，可影響人體免疫功能，減少炎性細胞因子過度表達，而增強巨噬細胞氧化爆發能力，并刺激中性粒細胞、單核細胞、自然殺傷細胞等的表達，降低肺部感染率。若維生素D缺乏，可使呼吸道黏膜上皮細胞發生變性、角化及增生，導致呼吸道抵抗力降低[7-8]。

2 兒童維生素D缺乏與急性毛細支氣管炎的關系

急性毛細支氣管炎在冬春季發生率高，起病急、進展快、病程長，且具有反復發作特征。尹麗明等[9]的調查結果顯示，2014～2015年某市毛細支氣管炎患兒營養性維生素D缺乏率為29.07%，其中2014年總發生率為31.33%，高于2015年的25.97%，尤其是＜6個月毛細支氣管炎患兒營養性維生素D缺乏發病率最高，其次為6個月～1歲患兒，而發病季節以冬季多發。也有研究顯示，在急性毛細支氣管炎患兒中，血清維生素D水平與季節特點存在一定關系[10]。從以上文獻可看出，維生素D缺乏、毛細支氣管炎發生率普遍較高，尤其是低齡兒童，闡明兩者關系及發病機制有重要意義。

孫秋鳳等[11]的研究發現，嬰兒喘息組、毛細支氣管炎組、普通肺炎組血清25-(OH)D3水平明顯低于健康對照組，嬰兒喘息組、毛細支氣管炎組血清25-(OH)D3水平也較普通肺炎組、健康對照組低，血清25-(OH)D3水平＜75 nmol/L組呼吸道病毒檢出陽性率及反復喘息發生率也高于血清25-(OH)D3水平≥75 nmol/L組。因此，認為病毒感染是嬰兒喘息發生的主要因素，而維生素D缺乏或不足可能增加反復喘息風險。武平福等[12]也通過研究得出，維生素D缺乏與毛細支氣管炎發病及其病情程度有關的結論。劉鋼鐵等[13]的研究顯示，毛細支氣管炎患兒隨病情加重，血清25-(OH)D3水平隨之降低。薛月玲[14]的研究也顯示，重癥毛細支氣管炎患兒血清25-(OH)D3水平顯著低于輕癥組患兒及對照組患兒，且隨癥狀加重25-(OH)D3水平降低。由此可見，兒童維生素D缺乏與急性毛細支氣管炎發病存在一定關系，維生素D缺乏可能導致毛細支氣管炎患兒病情加重，兩者關系密切，進一步進行分析其機制有重要意義。

3 兒童維生素D缺乏與急性毛細支氣管炎關系的機制分析

1,25-(OH)D3作為重要免疫調節因子，在近年來受到廣泛關注，其免疫調節功能不僅體現于人體骨代謝中，還體現于維持人體內在免疫系統平衡。多數研究證實，嬰幼兒喘息性疾病，如哮喘等發生與1,25-(OH)D3水平低下有密切關系，1,25-(OH)D3不足或缺乏會影響兒童肺發育，并增加呼吸道感染風險[15]。費新[16]的研究認為，缺乏維生素D會改變體內IgE水平，使患兒小氣道上層通透性減小，原有防御功能及機體免疫力也下降，引發喘息性疾病，繼而增加患兒呼吸道感染率。Ren等[17]認為，毛細支氣管炎與支氣管哮喘有較顯著相關性，而輔助性T淋巴細胞亞群Th1/Th2細胞失衡為毛細支氣管炎與支氣管哮喘關系的重要因素。維生素D可對T細胞、B細胞及抗原提成細胞發揮作用，且可直接作用于Th1、Th2細胞。當維生素D缺乏時，會使調節型T細胞功能降低，Th1/Th2細胞失衡，致使IgE增多，引發氣道高反應，最終引起哮喘、毛細支氣管炎等發作。Chen等[18]認為，維生素D-維生素D受體（VDR）信號通路通過阻止核因子кB（NF-кB）激活而下調bic基因轉錄，導致miRNA-155減少或SOCS1翻譯，反饋調節單核-巨噬細胞表面的識別模式受體（TLR4）介導的炎性反應。而吳奎等[19]的研究表明，毛細支氣管炎患兒血清維生素D水平與其外周血單核細胞TLR4表達有一定關聯，尤其在毛細支氣管炎病情嚴重患兒中，治療前外周血單核細胞TLR4表達與血清維生素D水平呈負相關；而輕度毛細支氣管炎患兒治療后，單核細胞TLR4表達與血清維生素D水平存在一定負相關關系。

4 毛細支氣管炎的預防及治療

引起毛細支氣管炎的病原體多為RSV，約占81.82%[20]。目前針對毛細支氣管炎尚缺乏公認的有效藥物，主要采取對癥支持治療[21]。2014年《毛細支氣管炎診斷、治療與預防專家共識》中提出[22]，采用帕利珠單抗用于慢性肺疾病、不足32 w早產兒、先天性心臟病等高危患兒預防毛細支氣管炎，同時提倡勤洗手及母乳喂養。也有研究認為，應重視毛細支氣管炎嬰幼兒維生素D的補充，婦女在孕期可補充維生素D，使新生兒維生素D儲存量充足[23]。李鑒州[24]的研究顯示，治療后試驗組咳嗽喘憋、肺部哮鳴音消失時間明顯縮短，采用維生素D治療有效率達94.6%，高于對照組的80.6%。Rajesh[25]也依據研究中得出的毛細支氣管炎患兒維生素D缺乏率高的結果，而推薦維持血清維生素D在適宜范圍，預防毛細支氣管炎的發生。涂李娟[26]認為，維生素D對小嬰兒毛細支氣管炎的預防及治療具有積極作用，因此建議，對毛細支氣管炎進行治療時，在常規治療基礎上，輔以維生素D，有利于緩解患兒臨床癥狀，改善其肺部體征、病情和預后，防止或減少喘息再發。

5 總結與展望

兒童維生素D缺乏與毛細支氣管炎發病存在密切關系，低水平維生素D可能使毛細支氣管炎病情加重，而免疫功能失調、炎癥、氣道高反應性等是主要機制。因此，建議在對毛細支氣管炎患兒進行常規治療同時，補充維生素D，改善機體免疫水平及抵御能力、肺功能，可減少患兒的喘息發生率。此外，妊娠婦女在孕期也應注意補充維生素D，使新生兒維生素D儲存量充足。