抗癌藥物誘發的高血糖對癌癥發展和預后的影響

陳思，葉孟

作者單位： 315020寧波，寧波大學醫學院附屬醫院

癌癥和糖尿病均是嚴重影響人類健康的常見疾病。流行病學調查顯示糖尿病患者多種癌癥的發生率和死亡率顯著高于普通人群，高血糖可能是其中重要機制之一[1]。研究表明提高葡萄糖濃度可促進癌細胞生長、增殖和侵襲性。但研究表明多種抗癌藥物也被發現可誘發高血糖癥，并可能進一步促進癌癥的發展和轉移，降低抗癌藥物的效果，升高各種并發癥的風險，增加癌癥患者的死亡率等。本文將總結可能導致高血糖的各類抗癌藥物，并就高血糖對癌癥影響的研究進展作一綜述。

1　常誘發高血糖癥的抗癌藥物

胰島素是人體血糖水平調節的主要激素，本文將根據抗癌藥物對胰島素的影響機制進行分類討論。

1.1降低胰島素生成的抗癌藥物

1.1.15-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶通過影響胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制 DNA的合成，常用于消化道癌及其他實體腫瘤。Feng等[2]對362例正?？崭寡堑慕Y直腸癌患者研究發現，使用5-氟尿嘧啶化療后42例患者發展為糖尿病。動物實驗也表明腹腔注射5-氟尿嘧啶7d后，實驗組大鼠的血糖顯著高于對照組[3]。通過觀察胰島細胞組織病理學及超微結構發現，5-氟尿嘧啶可損傷 細胞功能并導致胰島素分泌不足。

1.1.2順鉑 順鉑是細胞周期非特異性抗癌藥物，可與細胞核內DNA的堿基結合，造成DNA損傷，破壞DNA復制和轉錄。諸多研究證實順鉑與高血糖癥的發生相關。1982年Goldstein等[4]發現靜脈注射順鉑2 d后，大鼠的血糖濃度是對照組的2.5～5倍。李建鵬等[5]回顧分析以順鉑為基礎的聯合化療的非小細胞性肺癌患者150例發現，有30例患者出現過至少1次高血糖癥，其中6例發展為繼發性糖尿病。順鉑升高血糖的機制與胰島 細胞損傷和胰高血糖素蓄積有關。

1.1.3左旋門冬酰胺酶 左旋門冬酰胺酶是臨床治療急性淋巴性白血病的主要藥物之一。惡性腫瘤細胞不能自己合成生長必需的門冬酰胺，左旋門冬酰胺酶可通過水解細胞生長必需的門冬酰胺起到抑制腫瘤細胞生長的作用。但左旋門冬酰胺酶可通過增加胰腺 細胞中門冬酰胺的水解，或引發胰腺炎導致高血糖。W lazlowsk等[6]通過對急性淋巴細胞性白血病兒童隨訪兩年發現，10%的患者因嚴重高血糖而停藥。國內雖無大規模隨訪調查，但有關左旋門冬酰胺酶誘發高血糖癥的病例報告并不少見。

1.1.4紫杉醇 紫杉醇等植物類抗癌藥屬有絲分裂抑制劑，可抑制腫瘤細胞的微管蛋白解聚。但在胰腺 細胞中，這一機制可抑制胰島素的釋放和分泌。王朝華等[7]發現大鼠注射紫杉醇后血糖顯著升高，胰島素分泌指數顯著降低。

1.1.5免疫檢查點抑制劑 目前已受FDA批準用于臨床的免疫檢查點抑制劑主要是抗CTLA-4抗體和抗PD-1/PDL1抗體。但這兩大類藥物可引起自身免疫反應和彌漫性胰腺細胞損傷，導致高血糖癥甚至糖尿病的發生。一項對接受PD-1抗體治療的496例轉移性黑色素瘤患者回顧分析發現，4例發展為1型糖尿病且在隨訪中一直需要胰島素治療[8]。在近年的大型臨床試驗中，Ipilimumab、Pembrolizumab、Avelumab及 Nivolumab等免疫檢查點抑制劑治療過程中高血糖癥的發生率分別為 5%～ 8%、0.6%～3.8%、1%和 1%[9]。

1.2降低胰島素敏感性的抗癌藥物

1.2.1糖皮質激素類（GCs） GCs不僅可用于治療多種血液系統惡性腫瘤，也常用于減輕疼痛，預防化療引起的惡心嘔吐及刺激食欲等。但長期或大劑量使用易引起機體代謝紊亂，特別是高血糖癥的發生。Harris等[10]對90例正在使用GCs的癌癥患者進行血糖分析，結果顯示用藥3 h后58.9%的患者血糖≥8.0 mmol/L，18.9%的患者≥11.1 mmol/L。

GCs增加胰島素抵抗的機制復雜：（1）降低細胞胰島素受體底物的表達，減少胰島素對下游信號通路的激活；（2）促進機體脂肪分解，導致循環中游離脂肪酸升高；（3）增加肌肉蛋白水解，釋放可導致胰島素抵抗的氨基酸；（4）降低骨鈣素和內源性胰島素增敏劑脂聯素水平等[11]。另外，GCs常與其他抗癌藥物合用，可能會共同促進高血糖的發生。

1.2.2分子靶向藥物 由于胰島素不僅通過調節蛋白合成調控細胞生長與增殖，同時是人體糖代謝的主要激素，所以影響胰島素信號通路的靶向藥物常導致高血糖癥。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）抑制劑是影響胰島素信號通路的代表藥物之一。目前 m TOR抑制劑常作為免疫抑制劑用于腎癌、乳腺癌及胰腺神經內分泌腫瘤等。由于 m TOR同時參與了糖代謝，抑制m TOR可導致糖代謝異常。Motzer等[12]對晚期腎癌患者研究發現，依維莫司組與安慰劑組發生高血糖的比例分別為50%和23%。一項系統評價綜合8個隨機對照實驗，共3 377名患者的研究數據發現，使用依維莫司組高血糖的總發生率是安慰劑組的2.94倍，嚴重高血糖的發生率是安慰劑組的4.66倍[13]。

2　高血糖與癌癥的發生發展

Maynardy于1910年首次報道了糖尿病與癌癥的可能聯系。近幾十年來越來越多的流行病學研究證實除前列腺癌外，糖尿病人群中大部分癌癥風險升高。癌前高血糖被認為是癌癥發生的獨立預測因子。以胰腺癌為例：一項納入9項前瞻性研究Meta分析顯示胰腺癌發生率與空腹血糖濃度有明顯線性依賴關系，空腹血糖每增加0.56 mmol/L，胰腺癌發病率增加14%[14]。那么由抗癌藥物誘發的高血糖是否也會進一步促進癌癥的發生發展？提高葡萄糖濃度可通過促進上皮細胞間質轉化，血管功能失調，促進活性氧生成等機制促進癌細胞生長和轉移，這提示高血糖狀態本身即可促進癌細胞發生發展。

3　高血糖與癌癥的預后

癌癥治療期間高血糖的發生與多種癌癥的預后不佳相關。Zhang等[15]對159例兒童急性淋巴細胞白血病患者資料回顧性分析后發現，誘導治療期間出現空腹血糖≥126 mg/dl的兒童5年生存期顯著低于血糖正常兒童。在一項1 240例多發性骨髓瘤患者的回顧性研究中，GC誘導期間高血糖組與普通組的中位生存期分別為65.4個月和98.7個月[16]。Tieu等[17]對393名膠質母細胞瘤進行隨訪，發現在放療和替莫唑胺治療期間出現過高血糖癥的患者，中位生存期為13個月，顯著低于正常血糖組的16個月。在合并糖尿病的乳腺癌患者中，抗癌治療期間平均血糖＞130 mg/dl的患者總生存期顯著低于血糖控制良好的患者[18]。另外，高血糖還可能與癌癥復發相關。Hosokawa等[19]分析344例射頻消融治療后肝癌患者，發現治療期間血糖控制不佳的患者復發風險是其他患者的1.97倍。

降低抗癌藥物效果可能是高血糖影響癌癥患者預后的重要原因之一。Friday等[20]發現將培養液中葡萄糖濃度由5mmol/L提高至20 mmol/L后，地塞米松對多發性骨髓瘤細胞的半數抑制濃度升高10倍。Turturro等[21]發現增加培養基葡萄糖濃度可降低紫杉醇和5-氟尿嘧啶對乳腺癌細胞的殺傷力。抗癌治療期間的高血糖還增加化療藥物的毒性作用。Brunello等[22]發現環磷酰胺、長春新堿、強的松及利妥昔單抗等治療期間發生的高血糖與發熱、疲勞及腹瀉等各種毒性反應的增加相關。

另外，高血糖還可增加各種并發癥的風險。最近一項Meta分析表明，化療引起的中性粒細胞減少癥在合并高血糖的癌癥患者中的發生率要比普通癌癥患者高32%[23]。這可能將削弱身體的免疫，增加機體對感染的易感性。Jung等[24]對155例多發性骨髓瘤患者回顧性分析發現，在誘導治療過程中出現高血糖與嚴重感染相關。

4　預防和治療策略

4.1血糖監測 對服用抗癌藥物的患者均建議實施糖代謝相關指標監測，如隨機血糖、糖化血紅蛋白、口服葡萄糖負荷及空腹血糖等，特別是針對已有空腹血糖受損或糖尿病患者。

4.2飲食和運動治療 運動可降低血糖和胰島素水平；控制飲食不僅可增加化療藥物敏感性，還可減輕化療藥物的毒副作用。

4.3口服藥物治療 由于胰島素可促進癌細胞生長，所以改善胰島素敏感性的藥物要比增加胰島素濃度的藥物（磺脲類藥物、外源性胰島素）更加理想。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線用藥，并有大量研究表明二甲雙胍有降低腫瘤發生風險，降低腫瘤死亡率和改善腫瘤預后的作用。

5　總結和展望

多種抗癌藥物可通過不同途徑導致高血糖癥甚至糖尿病，本文總結了這些抗癌藥物及其升高血糖的可能機制。高血糖不僅直接促進癌癥的發展，還可能降低癌癥治療效果，增加并發癥進而影響癌癥患者預后。

抗癌藥物誘發的高血糖癥在臨床尚未受到足夠重視。對癌癥患者應進行血糖和胰島素水平的監測。另外，癌癥患者的血糖管理復雜，而目前尚缺乏相應的循證醫學指南。還有諸多問題亟需進一步研究，如血糖控制的目標值，抗癌藥物誘發高血糖癥的治療選擇，抗癌藥物與降糖藥的相互影響等?，F階段我們建議指導患者通過飲食、運動和藥物治療等途徑預防和治療，必要時可考慮腫瘤科、內分泌科及營養科等聯合會診確定綜合治療方案。