經顱多普勒發泡試驗對卵圓孔未閉合并偏頭痛患者的研究進展

桂林醫學院附屬醫院神經電生理室 袁端華桂林醫學院附屬醫院神經內科 李浩 審校

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是先天性心血管疾病發生時左右心系統間血液循環的異常途徑，最常見的引起 RLS 的病因為卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。PFO是一種嬰兒時期心血管系統功能出現退化異常，導致卵圓孔未閉合的先天性缺損。由于PFO只存在于第一間隔與第二間隔之間，而且縫隙非常小，所以常規的超聲心動圖很容易出現誤診和漏診，增加了卵圓孔未閉診斷的難度。PFO是RLS最常見的病理改變，約95%的RLS由PFO引起[1]，提高卵圓孔未閉的檢出率是該病診療中迫切需要解決的問題。

偏頭痛是一種常見的頭痛，有反復發作、搏動性、單側痛等特點，也可雙側分布，部分患者有家族史，部分患者發作前有視覺、感覺和運動先兆，其中以視覺先兆為主。該病與遺傳、飲食、內分泌及精神因素等有關。有研究表明PFO會導致反常栓塞引發腦栓塞，并且與偏頭痛、腦卒中等腦血管病具有一定的相關性[2]。Iwasaki等[3]利用經顱多普勒發泡實驗（c-TCD）用于檢測RLS，包括卵圓孔未閉，分析RLS患者的背景和先兆情況，評估結果表明先兆偏頭痛組RLS和PFO患病率均顯著高于無先兆偏頭痛組；有先兆偏頭痛患者更年輕，且RLS患病率增加，該研究亦表明RLS與先兆偏頭痛存在相關性。

卵圓孔未閉合并偏頭痛的可能發生機制

Arauz等[4]研究表明，卵圓孔未閉引起偏頭痛發作的可能機制主要有以下兩種，一是反常栓塞學說：認為體內微栓子經過未閉的卵圓孔（當右心室壓力突然增高）由右心房直接進入左心房，從而進入體循環和腦循環，引發偏頭痛發作；二是血管活性物質學說：靜脈血管的活性物質諸如5-羥色胺，通常在肺內經由單胺氧化酶代謝，但如果其直接通過未閉的卵圓孔進入體循環，避開了肺循環的濾過作用即可誘發偏頭痛發作。短暫局部和輕度低灌注大腦血管對于引起皮質擴張的抑郁癥和病理生理學是很重要的先兆偏頭痛的原因[5]。

卵圓孔未閉的檢測方法

各種診斷方式如c-TCD、右心聲學造影發泡試驗、超聲心動圖、經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）等已經廣泛應用。TEE不僅可以測量卵圓孔的大小，還可以直接看到房間隔的細微結構，可直接顯示右向左的分流，被認為是診斷右向左分流的金標準，但TEE 需要食管插管，為侵入性操作，且插管過程較為痛苦，少數患者不能耐受插管或插管失敗，同時TEE 檢查過程中不能完成標準的Valsalva動作，伴有較多并發癥，很多患者不愿接受檢查，而且患者處于鎮靜狀態，會使假陰性結果的發生率增加，因此TEE 未得到廣泛應用。c-TCD利用經顱多普勒超聲的鹽水激發試驗方法，可診斷心臟卵圓孔未閉造成的右向左分流，可以檢測腦微栓子信號，具有較好的檢測效果，且診斷操作方便、安全、無痛苦、無損害，具有良好的臨床應用價值。Mojadidi等[6]Meta分析表明c-TCD診斷RLS的敏感度和特異度分別為97%和93%，可以為疾病的臨床治療提供更為可靠的依據。

c-TCD的操作方法如下： c-TCD 監測患者至少一側大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）近段，用頭架將 2 MHz 探頭置于顳窗，可見清晰MCA 頻譜信號后將其固定。造影劑由9 ml生理鹽水、1 ml 空氣、1～2 滴血液構成[7]。將上述混合物置于 10 ml 注射器中，注射器與三通管相連，另外一端亦連接一個 10 ml 注射器，注射前預先激活生理鹽水，將兩個注射器來回推注 20 次將其完全混合，以上操作完成以后，準備就緒。靜息條件下，將激活鹽水自患者肘靜脈迅速注入，同時開始計時，觀察 MCA 頻譜并記錄，從計時開始至 1 min，監測結束。Valsalva 動作條件下，迅速注射激活混血鹽水，同時開始計時，5 s后令患者做 Valsalva 動作，屏氣5 s后囑患者快速呼氣，觀察MCA 頻譜并記錄，從計時開始至 1 min，監測結束。靜息狀態和Valsalva 動作分別進行兩次激活鹽水注射，每次注射間隔至少3 min，每次注射后頻譜都保存，并且記錄第一個微泡出現的時間及出現的微泡總數。

其他操作方法影響 c-TCD 是否能夠進行，最關鍵的在于患者是否有良好的顳窗。監測大腦中動脈需要通過顳窗，而部分患者，尤其是老年女性，由于顳窗穿透不良，導致不能觀察到良好的大腦中動脈頻譜，c-TCD無法進行。Komatsu等[8]由枕窗椎動脈代替MCA的c-TCD結果相同；也有研究通過比較眼窗和顳窗監測大腦中動脈的 c-TCD 結果與通過顳窗監測MCA 的結果亦相同。這表明在顳窗穿透不良的情況下，c-TCD檢查PFO 有可行的其他操作方法來替代。

TCD 激活鹽水注射后大腦中動脈頻譜中出現一過性、單向的高信號，視為微泡信號，記為陽性診斷PFO，并記錄出現的微泡信號個數及第一個微泡信號出現的時間。TCD 可精確微泡數目，我們根據RLS 分流量的不同，按照International Consensus Scale criteria 將其分級[9]，具體分級如下：陰性（無微泡）、I級（1～20 微泡）、II 級（＞20微泡）、III 級（微泡呈簾狀）。在TCD發泡試驗檢查過程中關于身體姿勢，Han等[10]在仰臥位、左側臥位和右側臥位比較中發現左側臥位為最佳位置，陽性率最好。

卵圓孔未閉合并偏頭痛治療

AHA/ASA指南建議，PFO患者的危險分層治療 (1) 低危PFO患者：小的卵圓孔未閉且不存在功能性分流，在無服藥禁忌癥情況下可采用抗血小板或抗凝藥物治療；(2) 高?；颊?，中等大小以上的PFO伴有下列適應證之一者，建議行介入封堵PFO：通過TTE或TEE證實的經Valsalva觸發的右向左分流的PFO；PFO合并不明原因的腦栓塞；PFO合并不明原因的TIA或顱內缺血性損傷；PFO合并不明原因的顱外血栓栓塞；PFO伴有先兆偏頭痛；PFO合并房間隔瘤；PFO合并多孔房缺；右向左分流的大PFO；潛水員合并PFO；大于10 mm以上的PFO；PFO合并反復發作的神經及精神癥狀；因深部靜脈血栓形成反復發生肺栓塞而肺動脈壓正常的PFO。

卵圓孔未閉與偏頭痛之間存在相關性，偏頭痛患者進行c-TCD檢查可明確患者是否存在右向左分流。劉占龍等[11]研究提示，c-TCD可評估偏頭痛患者的分流情況，對于患者的手術療效及預后具有一定的評估價值。偏頭痛治療的目的是緩解疼痛及其伴隨癥狀，阻止其進一步發展，使患者盡快恢復正常。關于急性發作患者，臨床上常常采用非甾體類抗炎藥物、阿片類藥物等藥物治療，然而由于大多數偏頭痛患者都伴有右向左分流且癥狀嚴重，對于這類患者，唐澍等[12]、鄧燕玲等[13]與郭俊曉等[14]采用卵圓孔未閉經皮封堵術治療去除心房間的分流能夠降低偏頭痛的發作頻率，可以減輕頭痛癥狀，甚至徹底根除偏頭痛，這對患者生活質量的提高有積極的作用。

總之，c-TCD具有無創、方便、安全、敏感性及特異性高等優勢；c-TCD能較精確評價封堵術后是否真正意義的完全達到阻斷心房水平分流，用于卵圓孔未閉合并偏頭痛篩查、療效評估以及對術后的隨訪具有重要意義。

1 Weber F, Goriup A. Prevalence of right-to-leftsh shunts in active fighter pilots. Aviat Space Environ Med, 2007,78(2): 135-136.

2 Chung JW, Park SH, Kim N, et al. Trial of ORG 10172 in acute stroke treatment(TOAST) classification and vascular territory of ischemic stroke lesions diagnosed by diffusionweighted imaging．J Am Heart Assoc.2014,3(4), pii:e001119.

3 Iwasaki A, Suzuki K, Takekawa H, et al. Prevalence of right to left shunts in Japanese patients with migraine: a single-center study. Intern Med, 2017, 56(12): 1491-1495.

4 Arauz A, Murillo L, Márquez JM, et al. Long-term risk of recurrent stroke in young cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale．Int J Stroke, 2012, 7(8): 631-634.

5 Sun YP, Homma S. Patent foramen ovale and stroke. Circ J,2016, 80(8): 1665-1673.

6 Mojadidi MK, Roberts SC, Winoker JS, et al. Accuracy of transcranial doppler for the diagnosis of intracardiac right-toleft shunt: a bivariate meta-analysis of prospective studies ．JACC Cardiovasc Ima fi ng, 2014, 7(3): 236-250.

7 Shariat A, Yaghoubi E, Nemati R, et al. Comparison of agitated saline mixed with blood to agitated saline alone in detecting right-to-left shunt during contrast-transcranial doppler sonography examination. Acta Neurol Taiwan, 2011,20(3): 182-187.

8 Komatsu T, Terasawa Y, Arai A, et al. Transcranial colorcoded sonography of vertebral artery for diagnosis of right-toleft shunts. J Neurol Sci, 2017, (376): 97-101.

9 Hamilton-Craig C, Sestito A, Natale L, et al. Contrast transoesophageal echocardiography remains superior to contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging for the diagnosis of patent foramen ovale. Eur J Echocardiogr, 2011,12(3): 222-227.

10 Han K, Xing Y, Yang Y, et al. Body positions in the diagnosis of right-to-left shunt by contrast transcranial doppler.Ultrasound Med Biol, 2015, 41(9): 2376-2378.

11 劉占龍, 歐陽福, 田淑芬. 經顱多普勒發泡試驗對偏頭痛病因診斷的意義. 癲癇與神經電生理學雜志, 2017, 26(2):86-89, 93.

12 唐澍，孫葳，邢海英，等. 房間隔缺損封堵術后新發偏頭痛及偏頭痛加重的臨床分析. 中風與神經疾病雜志, 2015,32(1): 37-40.

13 鄧燕玲, 劉亢丁, 吳秀娟, 等. 伴卵圓孔未閉的偏頭痛患者23 例經皮封堵術治療后的療效及安全性觀察. 中華神經科雜志, 2013, 46(3): 180-184.

14 郭俊曉, 趙龍, 張玉龍, 等. 偏頭痛合并卵圓孔未閉患者封堵治療的臨床療效及安全性觀察. 心血管外科雜志(電子版), 2016, 5(2): 93-94.