腫瘤壞死因子拮抗劑治療難治性結節病的研究進展

張健雄 田芳芳 李云霄 徐秋芬 王浩彥 聶姍

結節病（Sarcoidosis）是一種病因不明的多系統性疾病，通常表現為雙側肺門淋巴結腫大伴或不伴肺浸潤，也可表現為眼部、皮膚以及中樞系統等受累［1-2］。臨床中部分結節病可自發緩解，但當出現快速進展性的肺結節病、結節病中樞系統受累或心肌受累時，病死率可達1% ～5%［3-4］。治療首選藥物是糖皮質激素，通常起始劑量為20～40mg/d，后以維持劑量持續治療6～8個月［1］。但長時間的使用會產生較多不良反應，從而導致治療效果欠佳、使用受限［5］。近年來抗瘧疾藥、細胞毒性藥物以及非甾體類抗炎藥也逐漸在臨床中得以運用［6；7］。通常糖皮質激素治療肺結節病療效顯著，但當肺結節病合并嚴重纖維化以及慢性呼吸衰竭時對糖皮質激素治療反應不敏感［8］。而肺外受累的患者中，若累及皮膚、神經系統等，對于激素療效欠佳，甚至其中20% ～70%的患者在停止激素治療后復發［9］。最近研究表明，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）在結節病肉芽腫形成過程中有重要作用，針對此，Zabel首次提出腫瘤壞死因子拮抗劑可用于治療肺結節病，并可取得一定療效［10］。目前臨床上常用的TNF拮抗劑，包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普等，然而目前并沒有診療規范指導如何使用該類藥物、使用劑量以及使用療程。因此本文在 pubmed、EMBASE、COCHRANE 網站對 “infliximab，adalimumab，etanercept，tumor nercosis factor alpha，sarcoidosis”主題詞及自由詞進行檢索，回顧相關文獻，對該類藥物治療結節病的臨床研究結果以及不良反應進行總結，以提高對該病和該項治療的理解和應用。

1.腫瘤壞死因子在炎癥反應及結節病中的作用

TNF是一種重要的促炎細胞因子，參與多種炎癥反應［11-12］，參與調節細胞的增殖和凋亡，增強許多炎癥細胞的活性和聚集性。近期研究表明，TNF-α也在肉芽腫的形成過程中起重要作用。結節病目前研究考慮是由抗原提呈細胞（APC）與未知抗原的相互作用開始，繼而激活CD4淋巴細胞（Th0）和肺泡巨噬細胞，從而引發肉芽腫的形成和積聚［13］。這些細胞進一步激活和增殖產生釋放刺激分子，如IL-2，TNF-α 和干擾素-γ［14-17］。

TNF-α已被證實在如類風濕性關節炎、炎癥性腸病以及哮喘等慢性炎癥疾病中起到重要作用，其生物學效應包括局部激活血管內皮細胞，增加血管通透性，增加血管內皮粘附分子的表達，以及增加Ⅱ類MHC分子的表達［18-19］。目前在實驗模型中已證實，TNF-α在T細胞的募集和肉芽腫的形成中起著重要的作用，并且其基因多態性已被認為是判斷結節病患者預后的標志，TNF-α水平越高，疾病進展的風險越高［8，20-22］。

2.常見腫瘤壞死因子拮抗劑在結節病治療中的研究

（1）英夫利昔單抗 英夫利昔單抗（infliximab）是一種抗TNF-α的人-鼠嵌合型單克隆抗體，它與可溶性和膜結合的TNF都具有很高的結合親和力，從而能夠充分進行阻斷［23］。目前已有兩項隨機對照試驗研究英夫利昔單抗對結節病患者的療效和安全性。規模最大的一項研究為Baughman等設計的一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照研究，對138例慢性肺結節病患者分別予以靜脈注射安慰劑和3mg/kg、5mg/kg劑量的英夫利昔單抗治療，并隨訪至第52周評價治療效果［7］。該研究表明，與安慰劑治療組相比，英夫利昔單抗治療后患者用力肺活量（FVC）值有所提高，特別是病程越長、癥狀越多、肺功能越差的病人獲益越多。Judson等也對這一研究進行分析，并使用評價肺外器官受累嚴重程度的方法（extrapulmonary physician organ severity tool，ePOST）進行分析，結果表明，肺外受累患者應用英夫利昔單抗治療24周后ePOST明顯改善［3］。2018年，Baughman等對上述研究中納入的患者中合并皮膚結節病進行分析，認為該藥治療皮膚結節病也有一定效果［24］。另一項前瞻性研究由Saleh等設計評估，對于累及多系統并對糖皮質激素、免疫抑制劑治療效果不佳的慢性難治性結節病使用英夫利昔單抗治療的效果。分別予以12例患者初始劑量3mg/kg治療，并在8周時給予治療效果不佳或者復發的患者額外劑量，最終12例患者均有明顯改善［25］。這兩項前瞻性、隨機對照試驗，均對英夫利昔單抗治療慢性結節病治療效果有客觀的評價，但兩項研究隨訪時間均較短，缺乏長期效果報道。

同時也有多篇相關個案報道，報道了英夫利昔單抗成功治療了對糖皮質激素、免疫抑制劑耐藥的心臟結節病［26］，中樞神經系統結節病［27-29］，關節結節病［30-31］，肝脾結節病［32］，腎臟結節病［33］的病例。

（2）阿達木單抗 阿達木單抗（adalimumab）是一種完全人源化的TNF-α單克隆抗體，是一種抗人TNF的重組人免疫球蛋白（IgG 1）單克隆抗體［34］。Pariser等納入了28例患者嚴重的皮膚結節病，分組后分別予以阿達木單抗或安慰劑，隨機、雙盲治療12周后，開放標簽治療12周后停止用藥。研究表明實驗組患者病灶體積、生活質量指數評分均有明顯改善，但該項研究后期開放標簽，存在觀察者偏見且研究數目較少，規模有限［34］。Sweiss等選擇了一項開放性單中心研究應用阿達木單抗治療難治性肺結節病。治療后評價，阿達大單抗不僅能改善肺功能和改善6MWD，還能降低Borg呼吸困難評分［4］。Erckens等對26例患有慢性難治性葡萄膜炎的結節病患者進行了隊列研究顯示，在接受阿達木單抗治療的患者中，85%患者的眼內炎癥得到改善，15%的眼內炎癥達到穩定狀態［35］。

（3）依那西普 依那西普（etanercept）是一種可溶性二聚體融合蛋白，其與天然TNF-α受體的結合和中和能力與TNF-β相似。Utz等進行了一項前瞻性、開放性的肺結節病應用依那西普臨床治療試驗［36］。但試驗結果無法證實依那西普可有效治療結節病，因此研究提前終止。Baughman等嘗試使用依那西普治療眼部結節病，18例患者中僅有2例接受依那西普治療后病情有所改善［37］。因此，依那西普治療難治性結節病的效果不理想，目前沒有明確證據支持該種治療方法。

（4）利妥昔單抗 有研究表明，結節病的發病也與高球蛋白血癥、自身抗體產生和循環免疫復合物有關［38］，使用B細胞靶向治療在許多T細胞介導的自身免疫性疾病中也可顯示出積極的效果。利妥昔單抗（rituximab）是一種B細胞靶向治療藥物。Sweiss等通過一項前瞻性臨床試驗，評價利妥昔單抗治療難治性肺結節病部分患者中有所改善［39］。但該藥物的使用還需要更多理論研究與臨床治療效果的支持。

（5）己酮可可堿 己酮可可堿是一種較早應用于治療結節病的TNF拮抗劑，Zabel等在1997年將己酮可可堿聯合糖皮質激素應用于18例肺結節病活動期的患者，治療6個月后肺一氧化碳彌散量（DLCO）以及喘憋癥狀有所改善［10］。而2009年Park同樣應用己酮可可堿治療27例患者，肺功能未見顯著改善［40］。但己酮可可堿因其不良反應明顯，用量一旦超過1 600～2 000mg/d會引起嚴重的消化道反應，因而臨床應用有所局限［13］。

（6）尤特克單抗和戈利莫單抗 尤特克單抗（ustekinumab）和戈利莫單抗（golimumab）分別是特異性抑制IL-12/IL-23和TNF-α的單克隆抗體，為新型TNF拮抗劑。Judson等設計應用尤特克單抗和戈利莫單抗治療肺臟和皮膚結節病的耐受性良好，但均未有顯著療效［41］。

3.腫瘤壞死因子拮抗劑在結節病中的臨床應用

目前，考慮肺結節病出現病程到達1年以上、用力肺活量＜55%預計值、中度至重度呼吸困難以及影像學可見網狀結節狀浸潤建議使用TNF拮抗劑治療。肺外結節病中合并凍瘡樣狼瘡、神經系統受累和慢性眼葡萄膜受累為抗TNF治療的適應證［23］。治療時間目前沒有定論，在開始使用該藥物后不到一年的時間內，停止使用英夫利昔單抗的治療有50%或更高的機會結節病復發［42-43］，目前達成一致的意見是通過增加給藥間隔時間逐步減停藥物，但沒有臨床試驗支持這一方法［44］。治療效果評價方面，臨床癥狀、肺功能、6MWD等通常作為肺結節病療效評價的指標［4，7，25］，肺外結節病中，通過ePOST、生活質量評價以及受累器官專項檢查進行評價［3，34］。 實驗室檢查方面，外周血 CD4細胞計數、單核細胞活化標記物、血清炎癥蛋白MIP-1和TNF-RII等可以作為治療效果的生物標志物［45-46］，但目前臨床中應用較少。

4.腫瘤壞死因子拮抗劑治療的不良反應

TNF拮抗劑治療的不良反應主要包括感染、惡性腫瘤（其中淋巴瘤最常見）、狼瘡樣綜合征、脫髓鞘疾病以及充血性心力衰竭惡化的風險增加［47］。Baughman等發現，不良反應如嚴重感染，急性支氣管痙攣，結節病急性加重等，這些在肺結節病合并肺纖維化的患者中更為常見［48］。應用抗TNF治療中易合并結核感染，因為結節病和結核的癥狀有時會重疊，診斷較有難度，因此在診斷結節病之前必須排除結核病，可通過結核菌素皮膚試驗排除［4，49］。藥物過敏方面，在使用同時加用甲氨蝶呤或其他細胞毒性藥物，可防止產生抗英利昔單抗的抗體，從而減少發生過敏反應的風險［50］。阿達木單抗不良反應與英夫利昔單抗相似，但因阿達木單抗是一種完全人源的單克隆抗體，其過敏反應的風險較小。當對英夫利昔單抗耐藥時，可考慮使用阿達木單抗［8］。

值得注意的是，運用TNF拮抗劑治療其他疾病時，繼發出現結節樣肉芽腫的病例數一直在增加，特別是應用依那西普治療時。結節樣肉芽腫繼發于抗TNF治療通常累及肺、淋巴結、皮膚、心臟、中樞神經系統以及骨髓等［51-53］。繼發出現的結節樣肉芽腫改變有一定的自限性，停止使用TNF拮抗劑后癥狀可緩解［54］。這可能與拮抗劑治療的作用中與之結合的可溶性TNF-a受體不同有關，英夫利昔單抗和阿達木單抗可與可溶性的和跨膜的TNF-α相結合，而依那西普僅能與可溶性TNF-α結合，導致TNF-α阻斷不完全［55］。病例報道阿達木單抗成功治療了可能因依那西普引起的結節樣肉芽腫性改變，也能為上述觀點提供佐證［47］。

5.結論 腫瘤壞死因子拮抗劑可應用于嚴重累及多系統結節病和慢性結節病患者。當對糖皮質激素治療的反應欠佳或進行性惡化時，以及由于糖皮質激素、免疫抑制和細胞毒性藥物而產生嚴重不良反應時，可考慮使用該類藥物。但目前支持使用這些藥物的隨機對照試驗證據有限。大多數已發表的數據都是個案報道，對少數病人進行了觀察。同時，該類藥物有嚴重的不良反應，需要密切監測。此外，該類藥物費用較高，其治療結節病的長期效果的臨床報道較少，仍需要進一步大樣本的臨床研究。