17歲男性猝死運動員新基因位點報道

李十紅 吳翔宇 王甦 王茜 李小燕 孫濤

臨床資料 患者，男性，17歲，學校田徑運動員，主要從事跳高運動，身高189cm，體質量65kg，每天3～4h進行高強度體育訓練。2017年6月27日，晨起站立后，突然意識喪失倒地，不能喚醒，家人呼之不應，頸動脈未捫及搏動，立即開始心外按壓心臟復蘇。120救護車醫護人員趕到現場，心電圖提示：竇性停搏，室性逸博心律，血壓測不出，醫護人員繼續實施心外按壓和面罩輔助呼吸，5min后恢復竇性心率和自主呼吸，當地醫院檢查頭部和肺部CT正常，冠狀動脈CTA正常，心臟超聲未提示心臟結構和功能無異常，給予高壓氧艙治療后出院。

同年7月28日，來北京安貞醫院進一步診治，動態心電圖監測：QT間期恢復正常420ms，24 h頻發室性期前收縮9 804次。冠狀動脈造影示：左右冠狀動脈正常，左前降支-肺動脈漏。運動負荷試驗陰性，直立傾斜試驗正常。心肌磁共振檢查：未見異常，排除各種相關的心肌病。頭顱磁共振未見明顯異常。為了進一步了解是否存在家族遺傳基因異常，我們利用高通量測序技術同時對患者及其父母進行基因測序檢測，針對心源性猝死（包括遺傳性心律失常及心肌病）相關的61個基因進行檢測［1-2］，依據美國醫學遺傳學與基因組學學會（The American college of medical genetics and genomics，ACMG）指南對單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）及 InDel（insertion-deletion）插入缺失標記的信息進行注釋。并未發現該患者和其父母包含已知或疑似致病突變基因，但在對患者基因檢測結果中包含了2個從未報道過的心肌病突變位點，利用生物信息學預測發現均為有害，在此之前暫還沒有這兩個突變位點MYH7，c.1396G＞A；TTN，c.33 820A＞T的任何相關文獻報道。

患者出院規律服用藥物酒石酸美托洛爾12.5mg，地爾硫卓90mg等藥物治療，至同年10月底自行停藥。12月5日晨起后，再次發生暈厥，呼之不應，其父對其實施心外按壓，6 min后復蘇成功。在此就診當地醫院24 h動態心電圖提示：24 h總心搏128 606次，56～140次/min，平均心率 90次/min，竇性心律，室性期前收縮30 878次。次日給予射頻消融治療，電生理檢查發現起源大致定位于肺動脈瓣下右心室流出道間隔偏后壁標測到激動最早點，較自發室性期前收縮QRS波提前18ms，于此處反復放電消融，停止放電室性期前收縮復現。考慮室性期前收縮起源部位較深，擬在主動脈竇內標測消融。在右冠竇內標測室性期前收縮最早起源點V波較自發室性期前收縮QRS波提前20ms，其前可見碎裂電位，造影提示：靶點距離冠狀動脈開口有一定距離，在此放電消融室性期前收縮消失，附近多點鞏固放電，手術成功。出院后30 d后復查動態心電圖，室性期前收縮，室性心動過速消失。囑患者長期口服酒石酸美托洛爾12.5mg，2次/日治療。

隨訪6個月患者身體健康，未再發作暈厥，每月動態心電圖檢查無室性期前收縮出現，總心搏，平均心率均在正常范圍之內。并且已經停止高強度的專業體育訓練，可以勝任正常的體育活動，如慢跑、游泳及騎自行車等，目前繼續長期服用美托洛爾。

討論心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是一種嚴重的心臟事件，由世界衛生組織定義發生在第一個小時后，已知或未知的心臟疾病患者的癥狀［3］。在工業國家，SCD是導致死亡的主要原因，每年的發病率為18.6～126/10萬［4］。在青少年中，人口相當比例的SCD可以歸因于遺傳性結構心臟異常如肥厚/擴張型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，dilated cardiomyopathy，HCM/DCM）和致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）。除了這些結構異常，特定數量的突然死亡，因尸檢調查不夠普及特別是在年輕人中仍然無法解釋。由于復蘇率較低、病死病殘率高，已成為重要的公眾健康問題［5-6］。目前青少年心臟猝死流行病學研究在致力于找尋SCD發生的危險因素和病因的同時，發現其存在遺傳傾向。

在過去的10年里，DNA測序變得更快且更便宜，這主要得益于高通量測序（high-throughput sequencing）技術的迅猛發展。目前該技術處于快速發展的階段，新技術層出不窮，周期不斷壓縮、成本逐年下降，使得臨床醫生可以把基因組數據轉化成具有臨床指導意義的結果。隨著HTS技術的廣泛應用，以其高輸出量與高解析度的特性，臨床實驗室可利用疾病靶基因 panel、外顯子測序以及全基因組測序進行分析，不僅為我們提供了豐富的遺傳學信息，能識別人類基因組中大量變體［7］。對于該青少年我們利用 HTS技術進行了心源性猝死（包括遺傳性心律失常）相關基因檢查，并未發現該患者包含已知或疑似致病突變基因，而檢測到2個從未報道過的突變位點，進行功能預測發現均為有害。在此之前暫還沒有這兩個突變位點 MYH7，c.1 396G＞A；TTN，c.33 820A＞T的相關文獻報道，其臨床意義更有待于進一步的闡明。

本文報道特點是患者為青少年，從事競技體育，猝死兩次均復蘇成功病例，而且常規實驗室及影像學檢查未見明顯異常；經驗性聯合應用美托洛爾和地爾硫卓等有效控制了心律失常；第二次猝死是出院后大約6個月患者自行停用抗心律失常藥物1個月后發生，經過多次動態心電圖監測發現間斷出現大量室性期前收縮，占總心搏的30%以上。應用電生理檢查發現室性期間收縮起源大致位于肺動脈瓣下右心室流出道間隔偏后壁。我們分析該青少年猝死發生原因可能與起源于肺動脈瓣下右心室流出道的大量室性期前收縮誘發的致死性室性心動過速密切相關。同時，并不除外可能早期心肌病致心律失常可能性，雖然我們檢測到2個有害的心肌病突變位點，但其具體的臨床意義還需要的進一步的闡述。

本例并沒有檢測到已知的致病突變，由于遺傳性心血管疾病的遺傳異質性和復雜性，即使在 HTS普及的今天，依然不能給出確定的答案，需要基因型與表型的整合，更有待于今后臨床進一步的闡明兩者的關系及其臨床意義，此舉對完善疾病與遺傳信息的共享平臺，最終豐富該類疾病的遺傳知識庫，促進遺傳性心血管疾病精準診療的發展意義重大。