shox基因雜合性缺失致胎兒骨骼發育異常的產前診斷

田琪，陳亞瓊，侯紅瑛，章鈞通訊作者

（1. 中山大學附屬第三醫院產科，廣東 廣州 510630；2. 中山大學附屬第三醫院檢驗科，廣東 廣州 510630）

根據國際骨骼發育異常協會2015年修訂的各類遺傳性骨病分類可知，shox（矮小同源盒）基因在人類孟德爾遺傳數據庫中被分類在遺傳學骨病第17組[1]。實驗室研究結果顯示，shox基因位于性染色體中，其雜合性突變或缺失均會導致胎兒發生Leri-Weill軟骨生成障礙，引發胎兒骨骼發育異常[2]。為了探索行之有效的胎兒發育異常產前檢出方案，做到優生優育，本文就超聲聯合SNP-array檢查shox基因雜合性缺失致胎兒骨骼發育異常在產前診斷中的應用價值展開了下述研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院婦產科2016年1月-2018年1月行產前檢查的孕婦372例，超聲檢出胎兒結構異常12例，經遺傳咨詢后進行SNP-array（單核苷酸多態性微陣列芯片）檢查，檢出shox基因雜合性缺失胎兒1例，納入研究。孕婦28歲，孕2產1，自然受孕。

1.2 方法 （1）采用采用美國GE公司生產的Logiq7和voluson730超聲診斷儀對孕婦行腹部超聲檢查，超聲探頭頻率2.5 MHz-7.0 MHz，攝片后做好報告記錄和打印工作。（2）染色體核型分析，孕婦行羊膜腔穿刺術采集羊水樣本，完成G顯帶染色體核型分析。（3）SNP-arrau檢查，取孕婦羊水樣本10 mL，實驗室離心后，采集羊水細胞沉淀物，取胎兒父母外周血標本各3 mL-5 mL，提取父母外周血DNA和胎兒羊水細胞基因組DNA，采用美國Backman公司生產的DU640型核酸蛋白分析儀測定DNA純度及濃度，在Affymetrix公司芯片檢測平臺完成拷貝數據變異檢測，檢測點共計75萬，分析檢測結果。

2 結果

2.1 shox基因雜合性缺失發生情況分析 372例行超聲檢測孕婦，超聲診斷胎兒骨骼發育異常12例，占比3.26%（12/372），shox基因雜合性缺失孕婦1例，shox基因雜合性缺失發生率0.27%（1/372）。

2.2 shox基因雜合性缺失胎兒檢查結果及妊娠結局 根據超聲檢查結果可知，胎兒孕周23周，雙頂徑6.26 cm，股骨長3.25 cm，腹圍19.23 cm，腓骨長2.85 cm，脛骨長3.10 cm，尺骨長2.93 cm，橈骨長2.57 cm，肱骨長3.21 cm，股骨長/腹圍0.17，胎兒未見骨折或其他骨骼發育異常、結構異常。孕婦羊水細胞G顯帶染色體核型分析提示數目、結構明顯異常，羊水染色體核型46，XY。SNP-array檢測結果提示arr[hg19]Xp22.33(168553-1234634)×1，片段大小1.063 Mb，親代驗證結果顯示母源，即Xp22.33區域局部存在1.063 Mb的雜合性缺失，包含shox基因。孕婦經詳細多學科咨詢后，選擇終止妊娠。

3 討論

由本組研究結果可知，胎兒X短臂末端區域存在雜合性缺失征象，包含了shox基因。實驗室研究結果顯示，shox基因作為一種單倍劑量敏感性基因，當基因單劑量不足時即可導致胎兒肢體中部短小，造成Leri-Weill軟骨生成障礙，影響胎兒未來健康發育和成長。臨床實踐證明，Leri-Weill軟骨生成障礙臨床主要表現為身材矮小、小腿、前臂短、腕關節畸形等特征，患者發病屬于染色體顯性基因遺傳病[2]。大量研究結果顯示，超過56%的Leri-Weill軟骨生成障礙病例與shox基因雜合性缺失密切相關[2]。

整理相關文獻資料后發現，shox基因雜合性缺失胎兒的孕婦在中孕期行超聲檢查時明顯可見胎兒骨骼發育異常[2]。隨著醫學技術的進步和發展，利用新型產前胎兒骨骼發育異常檢出技術，有助于及時檢出shox基因雜合性缺失胎兒，為產前診斷此類病變奠定了扎實基礎。

綜上所述，產前孕婦行SNP-array聯合超聲檢查能夠有效檢出shox基因雜合性缺失致胎兒，促使醫師和孕婦盡早干預，達到優生優育的目的。

致謝

致謝侯紅瑛教授、章鈞教授；本項研究得到了廣州市科技計劃項目健康醫療協同創新重大專項：基于高通量測序的常見遺傳病產前診斷和新生兒篩查基因檢測產品及應用，批文號：穗科創字[2015]134號201508020259、廣州市科技計劃項目產學研協同創新重大專項：基于下一代測序技術的單基因疾病無創產前篩查平臺建立及產品研發，批文號：穗科創字[2017]07號201704020114的資助。