中醫藥調節胰島β細胞自噬的研究進展

林 育 王浩鈺 黃嘉華 鄭 昊 范穗強

（1廣州中醫藥大學臨床藥理研究所，廣東 廣州 510006；2廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510006；3廣東藥科大學附屬第一醫院中醫科，廣東 廣州 510000）

國際糖尿病聯盟 （International Diabetes Federation，IDF）2017年12月最新發布的數據顯示，全球糖尿病患者已有4.25億，相當于每11名成年人當中就有1人患糖尿病，同比1980年增加了近3倍，全球糖尿病防控形勢嚴峻[1]。目前，糖尿病的主要治療方法是通過減輕體重和加強運動鍛煉以及配合相應的藥物治療，但通過這一些治療途徑并不能從根本上解決問題，而且治療周期長，費用高昂，因此尋找新的糖尿病療法顯得尤為迫切。

1 胰島β細胞與自噬

胰島β細胞 （pancreatic β cell）又稱胰島B細胞，約占胰島細胞總數的70%，位于胰島中央部，為分泌胰島素的細胞。胰島β細胞的損傷是糖尿病發生發展的關鍵。自噬 （autophagy）是在細胞凋亡 （apoptosis）后又一個全新的生命科學研究角度。自噬是真核細胞一種高度保守的分解代謝通路，也是其特有的生命現象[2]。自噬是通過溶酶體將細胞內變形、損傷、衰老的細胞器和過度積聚的蛋白質消化、降解，來實現循環利用細胞內原料，更新各細胞器，最終實現維持細胞穩態、促進細胞生存的作用，是廣泛存在于真核細胞中的防御和應激調控機制。自噬對維持胰島β細胞細胞的正常功能起著重要作用[3]，胰島β細胞內正常水平的自噬可維持胰島β細胞穩態。正常情況下，胰島β細胞自噬可清除自由基等代謝產物，維持胰島β細胞正常的數量、結構和分泌等功能，相關研究表明[4]過度自噬會導致胰島β細胞自噬性死亡而通過調節胰島β細胞自噬可以有效應對內質網應激[5]。綜上，調節胰島β細胞的自噬水平對延緩糖尿病的發生發展有重要意義，有鑒于此，我們系統地梳理了目前中醫藥調節胰島β細胞自噬的研究，以期為后續的中醫藥調節胰島β細胞自噬科研工作提供參考。

2 調節胰島β細胞自噬的中藥復方

2.1 玉女煎 玉女煎為 《景岳全書》中治療糖尿病名方，功能清熱滋陰，臨床上治療2型糖尿病療效頗佳。何才姑等[6-7]研究發現，自發性2型糖尿病大鼠 （GK大鼠）胰島細胞中自噬基因Beclin和LC3表達升高，經玉女煎治療后兩者表達均下降，接近于正常大鼠的水平，玉女煎可能是通過降低GK大鼠胰島細胞內自噬的活性，從而減少了其胰島細胞的自噬性凋亡。

2.2 津力達顆粒 津力達顆粒主要由人參、丹參、黃精等藥物組成，具有健脾運津之功效，同時具有保護胰島細胞的功能[8-9]。孫穎等[10]研究發現T2DM大鼠胰島β細胞功能降低，自噬相關蛋白 （Beclin-1，Atg7）表達下降，表明其功能受損機制可能與自噬水平受到抑制有關。給予津力達顆粒干預處理后，大鼠胰島β細胞結構損傷減輕，自噬相關蛋白 （Beclin-1，Atg7）表達有所上調，而反映自噬缺陷的p62蛋白表達下降，表明胰島功能恢復。提示津力達可能是通過提高胰島細胞自噬水平進而減輕胰島β細胞損傷。

2.3 通心絡膠囊 通心絡膠囊主要由人參、水蛭、赤芍等藥物組成，前期研究表明其對胰島β細胞的具有保護作用[11-12]。孫穎等[10]研究發現T2DM大鼠胰島β細胞功能降低，自噬水平降低，表明其功能受損機制可能與自噬水平受到抑制有關。予通心絡膠囊處理后，糖尿病大鼠胰島β細胞結構損傷減輕，自噬相關蛋白 （Beclin-1，Atg7）表達有所上調，而反映自噬缺陷的p62蛋白表達下降，這均提示表明胰島功能恢復。提示津力達可能是通過提高胰島細胞自噬水平進而減輕胰島β細胞損傷。

3 調節胰島β細胞自噬的中藥單體

3.1 小檗堿 小檗堿別名黃連素，為黃連的主要成分，具有清熱解毒、抗炎抗菌等功用。胡亞耘等[13]在動物實驗中發現，小檗堿對高糖或高脂誘導NIT-1細胞自噬有一定的促進作用，其機制可能與增加AMPK及其下游自噬相關TSC1、LC3-Ⅱ蛋白的表達有關。

3.2 楊梅花色苷 楊梅花色苷是從楊梅汁中提取出來的含有糖苷等多種化學成分的化合物，研究指出楊梅花色苷中的楊梅粗蛋白解肽具有降血糖活性[14]，可較強力地清除氧自由基，在控制范圍下對胰島細胞的INS-1細胞無明顯毒性。用楊梅花色苷預處理INS-1細胞，可提高表達胰島細胞抗氧化的能力，減少H2O2誘導細胞自噬的發生[15]，起到保護胰島細胞的作用。

3.3 桑葉多糖 桑葉是桑科植物桑的干燥葉，明代醫家李時珍在其論著中就有桑葉 “汁煎代茗，能止消渴”的相關論述。王嬰等[16]研究發現桑葉多糖可以通過多靶點改善2型糖尿病大鼠糖尿病癥狀，其中包括調節2型大鼠胰島β細胞的自噬作用，調控β細胞的損傷和凋亡，從而保護胰島β細胞。

3.4 肉桂酸 肉桂酸，又名β-苯丙烯酸，是一種主要從肉桂皮或安息香中分離得到的有機酸。Zhao L等[17]發現肉桂酸含藥血清可減少軟脂酸誘導的NIT-1細胞脂質沉積，電鏡觀察下顯示肉桂酸處理后的自噬小體的數量明顯增加，Western blot結果顯示其AMPK磷酸化，LC3Ⅱ增加，肉桂酸調節NIT-1細胞自噬水平的機制可能與激活AMPK有關。

3.5 山奈酚 Ritu Varshney等[18]的研究顯示山奈酚能提高受棕櫚酸刺激的RIN-5F細胞和小鼠胰島細胞的活力和抗凋亡活性，其機制是山奈酚通過上調AMPK/mTOR途徑激活自噬 （LC3-II蛋白表達增加以及p62表達下降）從而發揮其抗脂毒性的β細胞保護作用。

3.6 韓國紅參提取物 Lim SW等[19]研究表明韓國紅參提取物可以降低胰島β細胞中自噬體的形成并且減弱溶酶體的降解，減少氧化應激和自噬泡，起到減輕胰島細胞功能的障礙，增強胰島β細胞活力和促進胰島素的分泌。

4 小結與展望

胰島β細胞損傷是糖尿病發生發展的重要機制，各種因素導致的胰島β細胞自噬功能失調會使胰島β細胞的正常功能受損，調節胰島β細胞自噬保持正常水平不僅可以保護胰島β細胞功能，同時可以延緩糖尿病的發生發展，因此，調節胰島β細胞自噬成為治療糖尿病新的突破口。到目前為止，胰島β細胞自噬在中醫藥領域的研究還十分有限，亦存在以下幾個問題： （1）目前的研究多局限于發現某些中藥單體或中藥復方對于胰島β細胞自噬的影響，但對于藥物如何調節其自噬的機制探討不夠深入，后續可從分子生物學等角度切入，進一步開展深入研究； （2）鑒于自噬存在著 “雙刃劍”的作用，中藥復方和中藥單體是否存在雙向調節作用，值得進一步深究； （3）針對調節胰島β細胞自噬的中醫藥研究，當前還停留在基礎研究層面上，日后還需要在糖尿病的臨床研究上進行更多嘗試和驗證；總結現在已有研究，中醫藥調節β細胞自噬具有多靶點、多環節的特點，從其中進一步篩選出能夠調節β細胞自噬的有效成分，探討其作用機制，進而尋找新的糖尿病治療藥物，意義重大且具有廣闊的前景。

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