重復經顱磁刺激對神經可塑性的研究進展

楊世宏

（李媚慧1 白文芳2 許偉成2 區家源2 張鳴生*2）

前 言

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）的基本原理是利用高強度脈沖電流通過線圈產生瞬時磁場，磁場穿過頭皮、軟組織和顱骨，在腦組織中產生感應電流，從而改變皮質神經細胞的膜電位，影響腦內代謝和神經電活動，最終產生調節和干預大腦功能的作用。神經可塑性，是神經系統在外界和內在因素刺激下具有在結構和功能上自身修復的能力。對于維持神經系統的發育和成年大腦的正常功能是至關重要的。在宏觀尺度上，神經可塑性表現為大腦不同區域在時空模式上激活的變化；而在微觀上，則表現為不同神經元類型之間的遠程和（或）局部連接的改變，可涉及到神經元和突觸的結構修飾以及亞細胞水平上的變化[1]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是在TMS基礎上發展的連續可調制的刺激手段，已在臨床得到了越來越多的認可。大量研究表明，rTMS的各項治療參數、介入時機等相關因素，會從分子、細胞、神經網絡水平對神經可塑性產生影響[2-6]，從而引起局部與遠程效應。筆者結合國內外文獻資料，就目前重復經顱磁刺激的相關因素對神經可塑性的影響加以綜述。

1 rTMS強度對神經可塑性的影響

rTMS設備產生的磁感應強度常以T（特斯拉）為單位。當高強度的瞬時磁場通過目標區域時產生感應電流，引起神經元的去極化，從而引發一系列相關改變。突觸可塑性作為神經可塑性的重要體現方式，它與神經系統功能穩定地表達、學習、記憶等重要腦功能密切相關。Ma等[7]為探究強度與突觸可塑性的關系，（分別）采用了1.14T和1.55T兩種強度電磁場干預海馬神經元，結果顯示1.14T電磁場促進更多樹突和軸突分枝的產生，而1.55T電磁場卻使樹突和軸突的分枝減少，并造成了明顯的結構損害。因此，Ma等認為過大的rTMS強度可能會損傷突觸結構，從而造成不利的影響。與此同時，有學者卻認為rTMS不一定需要通過引起神經元去極化產生神經可塑性，體內接收的磁場也會帶來一定的相關作用[8]。有研究顯示，低于常見rTMS方案幾個量級別的以mT（毫特斯拉）單位表示的低強度電磁場，同樣可以調控神經元。相關動物實驗研究顯示，12mT的電磁場可以通過糾正先天結構異常的腦回路和腦源性神經營養因子的釋放，從而改善行為學，同時對正常腦回路未造成影響[9]。相關的細胞實驗研究發現，13mT的電磁場雖然沒有引起動作電位，但是可通過提高神經元內環境的鈣離子的釋放，為突觸可塑性和突觸再可塑性發生的過程提供基礎[10]；Grehl等[11]實驗表明使用最大強度為9.6mT的電磁場不僅可以激活小腦神經元，也可以促進神經可塑性相關基因的表達；以及我們前期研究也發現，5mT的電磁場可以促進大鼠骨髓來源的間充質干細胞向有功能的神經元誘導分化[12]。這些研究均表明rTMS產生神經可塑性不一定需要依靠高強度的磁感應強度，低強度的磁感應強度也可對神經可塑性產生影響。因此，在某些疾病中，根據治療目的不同，選用低強度電磁場可能產生優于高強度電磁場的作用，發揮對神經可塑性更積極的影響，這需要未來開展更多有關不同強度經顱磁刺激的作用研究。

2 rTMS頻率對神經可塑性的影響

研究表明，當rTMS刺激強度一定時，皮質興奮性的調制方向取決于刺激頻率，1Hz以下的低頻刺激會引起皮質功能抑制，而5Hz以上的高頻刺激則可增加皮質興奮性[13]。除此常規的rTMS模式之外，還出現了模式化rTMS。與常規的rTMS刺激序列明顯不同的是，模式化rTMS以叢狀刺激為特點，具有更低的刺激強度，更短的刺激時程，更明顯的神經調制效果，以及更小的副作用[14]，可以更好更真實地模擬人的生理模式。目前模式化rTMS常用的兩種模式為：持續性θ爆發式刺激（continuous theta burst stimulation，cTBS），即叢內刺激頻率為 50Hz，3 個脈沖為一叢，叢間頻率為5Hz的連續重復刺激；間歇性θ爆發式刺激（intermittent theta burst stimulation,iTBS）,與cTBS的刺激頻率相同，一般指2秒刺激輸出后間歇8秒。cTBS雖然是5Hz內攜帶50Hz的高頻連續刺激，卻不會引起神經功能興奮性增加，而是能快速引出神經功能的抑制性作用；iTBS模式則可誘導神經功能長時程的興奮作用[15]。因此在臨床中，我們需要根據疾病的種類、癥狀以及刺激部位等因素來選擇不同的刺激頻率。

3 rTMS刺激時間對神經可塑性的影響

一般低頻rTMS常用連續刺激，刺激時間是指刺激從始到終的時間。而高頻rTMS常用成串刺激，刺激時間是指每一個脈沖串從開始到結束的時間，故又稱為串時程或串長。不同刺激時間關系到總脈沖數和刺激效果。運動誘發電位（Motor evoked potentials，MEPs）是rTMS刺激運動皮質后在對側靶肌記錄獲得的動作電位，是一種無創傷性的檢測手段，其波幅可以作為評定大腦興奮性的指標之一，已在臨床和科研中得到了廣泛的運用。有研究采用10HzrTMS分析1.5s和5s的刺激時間分別對刺激側運動區（M1）和非刺激側M1區在即刻、30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘的MEP值變化。結果發現，與刺激前基線相比，5s組刺激側M1區的MEP值持續下降至90分鐘后，非刺激側MEP值下降至60分鐘后；而相同條件下1.5s組刺激側M1區在刺激即刻MEP值快速上升，然后逐漸下降至120分鐘后，非刺激側MEP值保持平穩[16]。這提示我們頻率可以調制皮質興奮性，刺激時間卻可以用來調制皮質興奮的持續時間。

4 rTMS線圈對神經可塑性的影響

除了上述參數影響神經可塑性外，線圈的放置方向也同樣重要，當線圈與頭部相切時，rTMS優先刺激在感應電流平面即平行線圈的軸突。D’Ostilio等[17]認為線圈不同方向的放置會以不同強度-持續時間的時間常數激活神經元的軸突，使得對神經元的刺激更具選擇性。如果是垂直頭皮放置線圈，rTMS在皮層內幾乎不產生感應電流，因此不同角度放置線圈會帶來不同的作用強度和效果。目前臨床中使用的線圈作用深度一般為大腦皮層區域下2-3cm。而rTMS作用于非淺層區域，很有可能是借助激活大腦表面附近軸突后，通過突觸傳遞刺激到腦部深層結構和垂直的神經元軸突從而發揮遠程效應。

5 rTMS介入時機對神經可塑性的影響

神經可塑性是神經損傷后功能恢復的基礎。神經損傷后病情的發展、功能的恢復、預后等，都與神經可塑性密切相關。根據疾病的病因、病理生理、恢復水平等特點的不同，經顱磁刺激介入時間窗也不盡相同。有動物研究表明，腦卒中3天即開始出現軸突出芽和突觸發生[18]，相關臨床研究認為在急性腦卒中10天內使用cTBS靶向刺激健側半球和iTBS刺激患側半球都能增加急性腦卒中患者腦損傷后的皮質興奮性，帶來良好的治療效果[19]，這提示我們腦卒中急性期也可進行rTMS介入治療，但目前支持證據尚不足，還需要有大樣本的臨床研究進一步驗證安全性和臨床有效性。而對于創傷性腦損傷的急性期，rTMS主要治療目的是通過抑制過度的谷氨酸能神經元活動來抑制皮層興奮性。同時，rTMS還能使氧化應激和細胞凋亡相關生物標志物恢復正常[20]。但是，Yoon等[21]在創傷性鼠腦損傷模型建立的第4天使用rTMS干預，發現rTMS組抗凋亡蛋白較對照組增多，而促凋亡蛋白較對照組減少，但rTMS組鼠大腦半球的水腫率、代謝量和行為學與對照組相比并沒有明顯的變化，故文中作者認為可能是受損的腦組織在早期接收興奮更容易受到損傷，使得與重復經顱磁抗凋亡的作用相互抵消。因此，疾病急性期早期介入rTMS治療是否合適仍需商榷。

6 總結

本文綜述了重復經顱磁刺激的各類參數和干預時機等對神經可塑性的影響，為臨床治療提供了一定的參考價值。近年來，rTMS作為一種相對安全、非侵入性的腦刺激技術得到了廣泛關注和應用，但如何根據臨床需要優化重復經顱磁刺激的治療參數、使用時間窗，使得臨床治療更為精準、規范、安全，仍需要我們開展進一步的研究。

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